Bicalutamide e Abemaciclib nel cancro al seno triplo negativo inoperabile o metastatico positivo per il recettore degli androgeni (ABBICAR)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio. Se un paziente rifiuta di partecipare a qualsiasi ricerca esplorativa volontaria dello studio, non ci sarà alcuna perdita di beneficio per il paziente e non sarà escluso da altri aspetti dello studio
2. Donne di età pari o superiore a 18 anni

3. Il paziente ha una diagnosi confermata dalla biopsia di carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) positivo per il recettore degli androgeni (AR) recidivante, non resecabile, localmente avanzato o metastatico.

   1. AR+ valutato localmente e definito come ≥ 1% di cellule che si colorano all'immunoistochimica (IHC) dell'ultimo campione di cancro al seno recidivante/metastatico
   2. Conferma della biopsia locale dell'ultimo sito ricorrente/metastatico con IHC positivo per il recettore degli estrogeni (ER) e/o il recettore del progesterone (PR) in ≤ 10% delle cellule e negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) secondo l'American Society of Clinical Oncology /Linee guida del College of American Pathologists (ASCO/CAP).
   3. È consentito un precedente carcinoma mammario invasivo (metastatico) con IHC positivo per ER e/o PR in >10% delle cellule, a condizione che l'ultima biopsia della malattia ricorrente/metastatica abbia IHC positivo per ER e/o PR in ≤10% delle cellule
   4. Non è consentito un precedente carcinoma mammario invasivo (metastatico) HER2-positivo secondo le linee guida ASCO/CAP
   5. Il paziente presenta una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 o una malattia valutabile esclusivamente ossea con componente litica o mista che è progressiva come evidenziato nell'imaging basale pre-trattamento
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 senza peggioramento nelle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane

5. Il paziente deve aver ricevuto in precedenza un trattamento con almeno 1 regime citostatico in ambito avanzato. Non esiste un limite massimo per le linee di trattamento precedenti in ambito avanzato.

   • I pazienti con 1-10% di cellule con IHC positivo per ER nell'ultimo sito recidivante/metastatico devono essere trattati con almeno una linea di terapia endocrina in ambito avanzato.
   • È consentito un precedente trattamento con palbociclib o ribociclib, a condizione che siano trascorsi almeno 6 mesi tra l'ultima somministrazione e l'inizio del trattamento in studio
6. I pazienti devono essersi ripresi (criteri comuni di terminologia per eventi avversi [CTCAE] grado ≤1) dagli effetti acuti di un precedente trattamento antitumorale, ad eccezione di alopecia, anemia o neuropatia periferica residua di grado 2 prima della randomizzazione. È richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e la prima dose del farmaco in studio (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia).
7. I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È necessario un periodo di washout di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e la randomizzazione.
8. Nelle donne in età fertile è necessario un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'ingresso nello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio (oltre all'agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH)) e per 3 settimane dopo il completamento di terapia.

Una donna potenzialmente fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, che abbia subito una legatura delle tube o che sia rimasta celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

• Non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
• Non è stata in postmenopausa naturale per almeno 12 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 12 mesi consecutivi precedenti).

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   UN. Qualsiasi trattamento sperimentale in uno studio clinico negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della randomizzazione.

   b) Attualmente iscritto a qualsiasi altro tipo di ricerca medica (ad esempio: dispositivo medico) giudicata dallo sponsor non scientificamente o medicamente compatibile con questo studio.

   C. Qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia o agenti antitumorali entro 21 giorni dalla prima dose del trattamento in studio d. Trattamento con palbociclib o ribociclib entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio e. Qualsiasi precedente esposizione ad abemaciclib f. Qualsiasi precedente esposizione a terapia antiandrogena (bicalutamide, abiraterone e/o enzalutamide)

2. Intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
3. Compressione del midollo spinale, carcinomatosi leptomeningea o metastasi cerebrali - a meno che non siano asintomatici, trattati, stabili all'imaging basale e che non richiedano corticosteroidi > 10 mg di prednisolone al giorno (o equivalente) per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
4. Uso concomitante di terapia endocrina (tamoxifene, anastrozolo, letrozolo, exemestane, pillola contraccettiva orale)
5. Il paziente presenta condizioni mediche preesistenti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiede ossigenoterapia, grave insufficienza renale). per esempio. clearance stimata della creatinina <30 ml/min], storia di resezione chirurgica maggiore che ha coinvolto lo stomaco o l'intestino tenue, o malattia di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente che ha comportato diarrea di grado 2 o superiore al basale).
6. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, comprese diatesi emorragiche attive, o infezioni attive tra cui l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto lo screening per le condizioni croniche.

7. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   1. Intervallo QT corretto a riposo medio (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (p. es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
   3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare il QT intervallo
   4. Anamnesi personale di sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare (di origine patologica incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
   5. Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia Classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) di grado 2 o superiore
   6. Ipotensione incontrollata - PA sistolica <90 mmHg e/o pressione diastolica <50 mmHg
   7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore della norma per il sito
8. Anamnesi precedente di trombosi venosa profonda o embolia polmonare o ictus embolico, a meno che non sia attualmente in terapia anticoagulante

9. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo inadeguata come dimostrata da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/L
   2. Conta piastrinica < 100 x 109/L
   3. Emoglobina < 8 g/L (i pazienti possono ricevere trasfusioni per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.)
   4. Alanina aminotransferasi > 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   5. Aspartato aminotransferasi > 3 volte ULN
   6. Bilirubina totale > 1,5 volte ULN (sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale ≤ 2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali)
   7. Creatinina >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 ml/min (misurata o calcolata secondo la pratica istituzionale locale); la conferma della clearance della creatinina è necessaria solo quando la creatinina è > 1,5 volte ULN
   8. Proteinuria 3+ all'analisi dipstick o >500 mg/24 ore
   9. Sodio o potassio fuori dall'intervallo di riferimento normale per il sito
10. Malattie epatiche come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente. I pazienti che sono positivi all'immunoglobulina G dell'anticorpo core dell'epatite B possono partecipare se assumono e rispettano i farmaci profilattici orali giornalieri per l'epatite B
11. Funzionalità polmonare gravemente compromessa definita come spirometria e capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'89% a riposo in aria ambiente e/o preesistente grave/non controllata condizioni mediche che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o necessità di ossigenoterapia).
12. Diabete non controllato definito dalla glicemia a digiuno >1,5 x ULN
13. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento di abemaciclib e/o bicalutamide
14. Pazienti con diatesi emorragica attiva
15. Il paziente ha un'infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), un'infezione fungina o un'infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, epatite Antigene di superficie B positivo]. Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
16. Storia di ipersensibilità o reazione allergica ad abemaciclib, bicalutamide o goserelin, o farmaci con struttura o classe chimica simile
17. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
18. Co-somministrazione con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcillina) o forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazolo). Vedi Appendice 4 per l'elenco completo.
19. Altri tumori maligni invasivi negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.
20. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento/allattamento o donne in età riproduttiva che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come metodo contraccettivo.