Bikalutamidi ja abemasiklib leikkaukseen kelpaamattomassa tai metastaattisessa androgeenireseptoripositiivisessa kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä (ABBICAR)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analysointia. Jos potilas kieltäytyy osallistumasta mihinkään vapaaehtoiseen tutkimustutkimukseen, potilas ei menetä hyötyä eikä häntä suljeta pois tutkimuksen muista näkökohdista.
2. Vähintään 18-vuotiaat naiset

3. Potilaalla on biopsialla vahvistettu diagnoosi uusiutuvasta, ei-leikkauskelpoisesta, paikallisesti edennyt tai metastaattinen androgeenireseptori (AR) -positiivinen kolmoisnegatiivinen rintasyöpä (TNBC)

   1. AR+ arvioitiin paikallisesti ja määritettiin ≥1 %:ksi solujen värjäytymisestä viimeisimmän uusiutuvan/metastaattisen rintasyöpänäytteen immunohistokemiassa (IHC)
   2. Paikallinen biopsian vahvistus viimeisestä uusiutuneesta/metastaattisesta kohdasta, jossa on positiivinen IHC estrogeenireseptorille (ER) ja/tai progesteronireseptorille (PR) ≤ 10 %:ssa soluista ja negatiivinen ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2) suhteen American Society of Clinical Oncologyn mukaan /College of American Pathologists (ASCO/CAP) -ohjeet
   3. Aiempi invasiivinen (metastaattinen) rintasyöpä, jossa on positiivinen IHC ER:lle ja/tai PR:lle > 10 %:ssa soluista, sallitaan edellyttäen, että uusiutuvan/metastaattisen taudin viimeisessä biopsiassa on positiivinen IHC ER:lle ja/tai PR:lle ≤10 %:ssa soluista
   4. Aiempi invasiivinen (metastaattinen) HER2-positiivinen rintasyöpä ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti ei ole sallittu
   5. Potilaalla on mitattavissa oleva RECIST 1.1 -sairaus tai arvioitava vain luustosairaus, jossa on lyyttistä tai sekakomponenttia ja joka on etenevä, kuten hoitoa edeltävä peruskuvaus osoittaa
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ja vähimmäiselinajanodote 12 viikkoa

5. Potilaalla on täytynyt olla aiemmin hoidettu vähintään yhdellä sytostaattihoito-ohjelmalla edistyneessä tilassa. Aiemmille hoitolinjoille ei ole ylärajaa edistyneissä asetuksissa.

   • Potilaita, joilla on 1–10 % soluja, joissa on positiivinen IHC ER:n suhteen viimeisessä uusiutuvassa/metastaattisessa kohdassa, on hoidettava vähintään yhdellä endokriinisen hoidon sarjalla edistyneessä tilassa.
   • Aiempi hoito palbosiclib- tai ribociclib-valmisteella on sallittua edellyttäen, että viimeisen annon ja tutkimushoidon aloittamisen välillä on kulunut vähintään 6 kuukautta
6. Potilaiden on oltava toipuneet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) aiemman syöpähoidon akuuteista vaikutuksista lukuun ottamatta jäljellä olevaa asteen 2 hiustenlähtöä, anemiaa tai perifeeristä neuropatiaa ennen satunnaistamista. Vähintään 21 päivän poistumisjakso vaaditaan viimeisen kemoterapiaannoksen ja ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen välillä (edellyttäen, että potilas ei saanut sädehoitoa).
7. Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa, on oltava päättyneet ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Vähintään 14 päivän poistumisjakso vaaditaan sädehoidon päättymisen ja satunnaistamisen välillä.
8. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ennen tutkimukseen tuloa, tutkimukseen osallistumisen ajan (LHRH-agonistin lisäksi) ja 3 viikon ajan tutkimukseen osallistumisen jälkeen. terapiasta.

Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohtimien sidonta tai joka on pysynyt selibaatissa valinnan mukaan), joka täyttää seuraavat kriteerit:

• Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
• Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana).

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito jollakin seuraavista:

   a. Mikä tahansa kokeellinen hoito kliinisessä tutkimuksessa viimeisen 30 päivän tai 5 puoliintumisajan aikana ennen satunnaistamista sen mukaan, kumpi on pidempi.

   b) Tällä hetkellä mukana mihin tahansa muuhun lääketieteelliseen tutkimukseen (esimerkiksi: lääkinnälliseen laitteeseen), jonka toimeksiantaja katsoo, ettei se ole tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopiva tämän tutkimuksen kanssa.

   c. Mikä tahansa muu kemoterapia, immunoterapia tai syöpälääkkeet 21 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta d. Palbosiklib- tai ribosiklib-hoito 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta e. Kaikki aiempi altistuminen abemaciklibille f. Kaikki aiempi altistuminen antiandrogeenihoidolle (bikalutamidi, abirateroni ja/tai enzalutamidi)

2. Suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten avaamista) 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
3. Selkäytimen kompressio, leptomeningeaalinen karsinomatoosi tai aivometastaasit - ellei se ole oireeton, hoidettu, stabiili lähtötilanteessa eikä vaadi kortikosteroideja > 10 mg prednisolonia päivässä (tai vastaavaa) vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista
4. Endokriinisen hoidon samanaikainen käyttö (tamoksifeeni, anastrotsoli, letrotsoli, eksemestaani, suun kautta otettavat ehkäisytabletit)
5. Potilaalla on vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistumisen tähän tutkimukseen (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa, vaikea munuaisten vajaatoiminta). esim. arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min], suuri mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio tai aiemmin ollut Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen sairaus, joka johtaa 2. asteen tai sitä korkeampaan ripuliin).
6. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien aktiivinen verenvuotodiateesi, tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

7. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   1. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, saatu kolmesta peräkkäisestä EKG:stä
   2. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos)
   3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa intervalli
   4. Henkilökohtainen anamneesissa sydän- ja verisuonijärjestelmän pyörtyminen, kammiorytmihäiriö (patologinen alkuperä mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys.
   5. Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten 6 kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus (NYHA) aste 2 tai korkeampi
   6. Hallitsematon hypotensio – systolinen verenpaine <90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine <50 mmHg
   7. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on normaalin alarajan alapuolella
8. Aiempi syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia tai embolinen aivohalvaus, ellei tällä hetkellä saa terapeuttista antikoagulaatiota

9. Riittämätön luuytimen reservi tai elintoiminto, joka on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1,5 x 109/l
   2. Verihiutalemäärä < 100 x 109/l
   3. Hemoglobiini < 8 g/l (potilaat voivat saada verensiirtoja tämän hemoglobiinitason saavuttamiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Aloitushoito ei saa alkaa aikaisintaan erytrosyyttisiirron jälkeisenä päivänä.)
   4. Alaniiniaminotransferaasi > 3 kertaa normaalin yläraja (ULN)
   5. Aspartaattiaminotransferaasi > 3 kertaa ULN
   6. Kokonaisbilirubiini > 1,5 kertaa ULN (potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 kertaa ULN ja suora bilirubiini normaalirajoissa, ovat sallittuja)
   7. Kreatiniini > 1,5 kertaa ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman ollessa < 50 ml/min (mitattu tai laskettu paikallisen laitoskäytännön mukaan); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN
   8. Proteinuria 3+ mittatikkuanalyysissä tai >500mg/24 tuntia
   9. Natrium tai kalium normaalin vertailualueen ulkopuolella
10. Maksasairaus, kuten kirroosi, krooninen aktiivinen hepatiitti tai krooninen jatkuva hepatiitti. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B Core -vasta-aine-immunoglobuliini G -positiivisia, voivat osallistua, jos he käyttävät päivittäin suun kautta otettavia profylaktisia hepatiitti B -lääkkeitä.
11. Vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, joka määritellään spirometriaksi ja keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokykyksi (DLCO), joka on 50 % normaalista ennustetusta arvosta ja/tai 02-saturaatiosta, joka on 89 % tai vähemmän levossa huoneen ilmassa ja/tai vakavaa/kontrolloimatonta olemassaoloa. lääketieteelliset tilat, jotka tutkijan arvion mukaan estävät osallistumisen tähän tutkimukseen (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa).
12. Hallitsematon diabetes, joka määritellään seerumin paastoglukoosipitoisuuden ollessa > 1,5 x ULN
13. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi abemasiklibin ja/tai bikalutamidin riittävän imeytymisen
14. Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuotodiateesi
15. Potilaalla on aktiivinen systeeminen bakteeri-infektio (vaatii suonensisäistä [IV]-antibiootteja tutkimushoidon aloittamisen yhteydessä), sieni-infektio tai havaittavissa oleva virusinfektio (kuten tunnettu ihmisen immuunikatoviruspositiivisuus tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C [esimerkiksi hepatiitti B-pinta-antigeenipositiivinen]. Seulonta ei vaadi ilmoittautumista varten.
16. Aiempi yliherkkyys tai allerginen reaktio abemasiklibille, bikalutamidille tai gosereliinille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka
17. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia
18. Samanaikainen käyttö vahvojen CYP3A4-induktorien (esim. fenytoiini, rifampiini, karbamatsepiini, mäkikuisma, bosentaani, efavirentsi, etraviriini, modafiniili ja naftsilliini) tai vahvojen CYP3A4-estäjien (esim. nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, verapamiili ja vorikonatsoli). Katso täydellinen luettelo liitteestä 4.
19. Muut invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi asianmukaisesti hoidetut kohdunkaulan karsinoomat tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä.
20. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät/imettävät, tai lisääntymiskykyiset naiset, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Hormonaaliset ehkäisyvälineet eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmänä.