Bicalutamid og Abemaciclib i inoperabel eller metastatisk androgenreceptor-positiv triple-negativ brystkræft (ABBICAR)

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyse. Hvis en patient afslår at deltage i nogen frivillig udforskende forskning i undersøgelsen, vil der ikke være nogen tab af fordele for patienten, og hun vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen
2. Kvinder på mindst 18 år

3. Patienten har en biopsi-bekræftet diagnose af recidiverende, ikke-operabelt, lokalt fremskredent eller metastatisk androgenreceptor (AR) positivt Triple Negative Breast Carcinoma (TNBC)

   1. AR+ vurderet lokalt og defineret som ≥1 % af celler, der farves på immunhistokemi (IHC) af sidste tilbagevendende/metastaserende brystcancerprøve
   2. Lokal biopsibekræftelse af sidste tilbagevendende/metastatiske sted med positiv IHC for østrogenreceptor (ER) og/eller progesteronreceptor (PR) i ≤10 % af cellerne og negativ for human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) ifølge American Society of Clinical Oncology /College of American Pathologists (ASCO/CAP)-retningslinjer
   3. Tidligere invasiv (metastatisk) brystkræft med positiv IHC for ER og/eller PR i >10 % af cellerne er tilladt, forudsat at den sidste biopsi af tilbagevendende/metastatisk sygdom har positiv IHC for ER og/eller PR i ≤10 % af cellerne
   4. Tidligere invasiv (metastatisk) HER2-positiv brystkræft i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer er ikke tilladt
   5. Patienten har målbar sygdom pr. RECIST 1.1 eller evaluerbar knogle-only sygdom med lytisk eller blandet komponent, der er progressiv som påvist på før-behandling baseline billeddannelse
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og minimum forventet levetid på 12 uger

5. Patienten skal have haft forudgående behandling med mindst 1 forudgående cytostatikabehandling i fremskreden tilstand. Der er ingen øvre grænse for tidligere behandlingslinjer i avanceret indstilling.

   • Patienter med 1-10 % celler med positiv IHC for ER på det sidste recidiverende/metastatiske sted skal behandles med mindst én linje af endokrin terapi i fremskreden tilstand.
   • Forudgående behandling med palbociclib eller ribociclib er tilladt, forudsat at der er gået mindst 6 måneder mellem sidste administration og start af studiebehandlingen
6. Patienterne skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af tidligere anticancerbehandling undtagen for resterende grad 2 alopeci, anæmi eller perifer neuropati før randomisering. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 21 dage mellem sidste kemoterapidosis og første dosis af undersøgelseslægemidlet (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling).
7. Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutning af strålebehandling og randomisering.
8. Hos kvinder i den fødedygtige alder kræves en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer (ud over den luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH)-agonist) og i 3 uger efter afslutningen af terapi.

En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

• Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
• Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et af følgende:

   en. Enhver eksperimentel behandling i et klinisk forsøg inden for de sidste 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før randomisering.

   b) Aktuelt tilmeldt enhver anden form for medicinsk forskning (for eksempel: medicinsk udstyr), som af sponsoren vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse.

   c. Enhver anden kemoterapi, immunterapi eller anticancermidler inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen d. Behandling med palbociclib eller ribociclib inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen e. Enhver tidligere eksponering for abemaciclib f. Enhver tidligere eksponering for anti-androgenbehandling (bicalutamid, abirateron og/eller enzalutamid)

2. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
3. Rygmarvskompression, leptomeningeal carcinomatose eller hjernemetastaser - medmindre de er asymptomatiske, behandlede, stabile ved baseline-billeddannelse og ikke kræver kortikosteroider >10 mg prednisolon dagligt (eller tilsvarende) i mindst 2 uger før start af studiebehandlingen
4. Samtidig brug af endokrin behandling (tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, p-piller)
5. Patienten har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [ f.eks. estimeret kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
6. Som vurderet af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder aktive blødningsdiateser, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

7. Et af følgende hjertekriterier:

   1. Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er)
   2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok)
   3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT. interval
   4. Personlig historie med synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi (af patologisk oprindelse inklusive, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation) eller pludseligt hjertestop.
   5. Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association Functional Classification (NYHA) Grad 2 eller højere
   6. Ukontrolleret hypotension - Systolisk BP <90 mmHg og/eller diastolisk BP <50 mmHg
   7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under nedre normalgrænse for stedet
8. Tidligere anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli eller embolisk slagtilfælde, medmindre den for tiden er i terapeutisk antikoagulering

9. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

   1. Absolut neutrofiltal < 1,5 x 109/L
   2. Blodpladeantal < 100 x 109/L
   3. Hæmoglobin < 8 g/L (Patienter kan modtage transfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.)
   4. Alaninaminotransferase > 3 gange den øvre grænse for normal (ULN)
   5. Aspartataminotransferase > 3 gange ULN
   6. Total bilirubin > 1,5 gange ULN (patienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt)
   7. Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet efter lokal institutionel praksis); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er > 1,5 gange ULN
   8. Proteinuri 3+ på oliepindsanalyse eller >500mg/24 timer
   9. Natrium eller kalium uden for det normale referenceområde for stedet
10. Leversygdom som skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis. Patienter, der er hepatitis B Core antistof immunoglobulin G positive, får lov til at deltage, hvis de tager og overholder daglig oral hepatitis B profylaktisk medicin
11. Svært nedsat lungefunktion defineret som spirometri og diffusionskapacitet af lunge for kulilte (DLCO), der er 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller 02 mætning, der er 89 % eller mindre i hvile på rumluft og/eller alvorlig/ukontrolleret allerede eksisterende medicinsk(e) tilstand(er), der efter investigatorens vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling).
12. Ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose >1,5 x ULN
13. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af abemaciclib og/eller bicalutamid
14. Patienter med en aktiv blødende diatese
15. Patienten har aktiv systemisk bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overflade antigen positiv]. Screening er ikke nødvendig for tilmelding.
16. Anamnese med overfølsomhed eller allergisk reaktion over for abemaciclib, bicalutamid eller goserelin eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse
17. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
18. Samtidig administration med stærke CYP3A4-inducere (f.eks. phenytoin, rifampin, carbamazepin, perikon, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil og nafcillin) eller stærke CYP3A4-hæmmere (f. nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil og voriconazol). Se bilag 4 for en komplet liste.
19. Andre invasive maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden.
20. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer/ammer, eller kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. Hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable som præventionsmetode.