Bicalutamida e abemaciclibe no câncer de mama triplo-negativo positivo para receptor de andrógeno metastático ou inoperável (ABBICAR)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito assinado e datado antes de quaisquer procedimentos, amostragem e análise específicos do estudo. Se uma paciente se recusar a participar de qualquer pesquisa exploratória voluntária do estudo, não haverá perda de benefício para a paciente e ela não será excluída de outros aspectos do estudo.
2. Mulheres com pelo menos 18 anos

3. A paciente tem um diagnóstico confirmado por biópsia de carcinoma de mama triplo negativo (TNBC) positivo para receptor de andrógeno (AR) recorrente, irressecável, localmente avançado ou metastático.

   1. AR+ avaliado localmente e definido como ≥1% da coloração de células na imunohistoquímica (IHQ) da última amostra de câncer de mama recorrente/metastático
   2. Confirmação de biópsia local do último local recorrente/metastático com IHC positivo para receptor de estrogênio (ER) e/ou receptor de progesterona (PR) em ≤10% das células e negativo para receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) de acordo com a Sociedade Americana de Oncologia Clínica /Diretrizes do College of American Pathologists (ASCO/CAP)
   3. Câncer de mama invasivo prévio (metastático) com IHQ positivo para RE e/ou RP em >10% das células é permitido, desde que a última biópsia de doença recorrente/metastática tenha IHC positivo para RE e/ou RP em ≤10% das células
   4. Não é permitido câncer de mama HER2-positivo invasivo prévio (metastático) de acordo com as diretrizes da ASCO/CAP
   5. O paciente tem doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 ou doença avaliável apenas óssea com componente lítico ou misto que é progressiva, conforme evidenciado na imagem de base pré-tratamento
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas

5. O paciente deve ter recebido tratamento anterior com pelo menos 1 regime citostático anterior em ambiente avançado. Não há limite superior para linhas de tratamento anteriores em ambiente avançado.

   • Pacientes com 1-10% de células com IHQ positiva para RE no último local recorrente/metastático devem ser tratados com pelo menos uma linha de terapia endócrina em ambiente avançado.
   • O tratamento prévio com palbociclib ou ribociclibe é permitido, desde que tenham decorrido pelo menos 6 meses entre a última administração e o início do tratamento do estudo
6. Os pacientes devem ter se recuperado (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos do tratamento anticâncer anterior, exceto para alopecia residual de Grau 2, anemia ou neuropatia periférica antes da randomização. É necessário um período de eliminação de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e a primeira dose do medicamento do estudo (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia).
7. Os pacientes que receberam radioterapia devem ter completado e se recuperado totalmente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de eliminação de pelo menos 14 dias é necessário entre o final da radioterapia e a randomização.
8. Em mulheres com potencial para engravidar, é necessário um teste de gravidez negativo no soro ou na urina nos 7 dias anteriores ao início do tratamento. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo (além do agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH)) e por 3 semanas após a conclusão de terapia.

Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, ter sido submetida a uma laqueadura ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

• Não foi submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
• Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).

Critério de exclusão:

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   a. Qualquer tratamento experimental em um ensaio clínico nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da randomização.

   b) Atualmente inscrito em qualquer outro tipo de pesquisa médica (por exemplo: dispositivo médico) considerada pelo patrocinador como não sendo científica ou clinicamente compatível com este estudo.

   c. Qualquer outra quimioterapia, imunoterapia ou agentes anticancerígenos dentro de 21 dias após a primeira dose do tratamento do estudo d. Tratamento com palbociclib ou ribociclibe dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento do estudo e. Qualquer exposição anterior ao abemaciclib f. Qualquer exposição anterior à terapia antiandrogênica (bicalutamida, abiraterona e/ou enzalutamida)

2. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
3. Compressão da medula espinhal, carcinomatose leptomeníngea ou metástases cerebrais - a menos que seja assintomático, tratado, estável nos exames de imagem iniciais e não necessite de corticosteroides >10 mg de prednisolona por dia (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
4. Uso concomitante de terapia endócrina (tamoxifeno, anastrozol, letrozol, exemestano, pílulas anticoncepcionais orais)
5. O paciente tem condições médicas preexistentes graves e/ou não controladas que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou necessidade de oxigenoterapia, insuficiência renal grave [ por exemplo. depuração de creatinina estimada <30 ml/min], história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarréia de grau 2 ou superior).
6. Conforme julgado pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo diátese hemorrágica ativa ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.

7. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   1. Intervalo QT corrigido médio em repouso (QTc) > 470 mseg obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos
   2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau)
   3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT intervalo
   4. História pessoal de síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular (de origem patológica incluindo, mas não se limitando a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.
   5. Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos últimos 6 meses: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina de peito, insuficiência cardíaca congestiva Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA) Grau 2 ou superior
   6. Hipotensão não controlada - PA sistólica <90 mmHg e/ou PA diastólica <50 mmHg
   7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior do normal para o local
8. História prévia de Trombose Venosa Profunda ou Embolia Pulmonar ou acidente vascular cerebral embólico, a menos que esteja atualmente sob anticoagulação terapêutica

9. Reserva inadequada de medula óssea ou função orgânica demonstrada por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 109/L
   2. Contagem de plaquetas < 100 x 109/L
   3. Hemoglobina < 8 g/L (os pacientes podem receber transfusões para atingir esse nível de hemoglobina a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.)
   4. Alanina aminotransferase > 3 vezes o limite superior do normal (LSN)
   5. Aspartato aminotransferase > 3 vezes o LSN
   6. Bilirrubina total > 1,5 vezes o LSN (pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos)
   7. Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 ml/min (medida ou calculada de acordo com a prática institucional local); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 vezes o LSN
   8. Proteinúria 3+ na análise com tira reagente ou >500mg/24 horas
   9. Sódio ou potássio fora do intervalo de referência normal para o local
10. Doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente. Pacientes com imunoglobulina G de anticorpo central para hepatite B positivo podem participar se estiverem tomando e cumprindo com medicamentos profiláticos orais diários contra hepatite B
11. Função pulmonar gravemente prejudicada definida como espirometria e capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) do pulmão que é 50% do valor normal previsto e/ou saturação de 02 que é 89% ou menos em repouso no ar ambiente e/ou pré-existente grave/não controlada condição(ões) médica(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou necessidade de oxigenoterapia).
12. Diabetes não controlado, definido por glicemia sérica em jejum >1,5 x LSN
13. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa prévia que impediria a absorção adequada de abemaciclib e/ou bicalutamida
14. Pacientes com diátese hemorrágica ativa
15. O paciente tem infecção bacteriana sistêmica ativa (exigindo antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, hepatite Antígeno de superfície B positivo]. A triagem não é necessária para inscrição.
16. História de hipersensibilidade ou reação alérgica ao abemaciclib, bicalutamida ou goserelina, ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante
17. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
18. Coadministração com indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, erva de São João, bosentano, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcilina) ou inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazol). Consulte o Apêndice 4 para obter a lista completa.
19. Outras doenças malignas invasivas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero tratado adequadamente ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.
20. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando / amamentando, ou mulheres com potencial reprodutivo que não usam métodos anticoncepcionais eficazes. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como método contraceptivo.