Regulační faktory termogenního tlumiče u lidí

Obezita a související metabolická onemocnění, jako je diabetes typu 2, jsou i nadále jednou z hlavních příčin úmrtí na celém světě, což vyžaduje další výzkum nových léčebných postupů nad rámec našich současných možností. Jedním slibným experimentálním přístupem k překonání metabolických dysfunkcí spojených s obezitou, jako je inzulinová rezistence a nerovnováha glukózy, je aktivace netřesivé termogeneze hnědého tuku (NST). Aktivovaná lidská hnědá tuková tkáň (BAT) zvyšuje energetický výdej na molekulární úrovni a je spojena jak se zlepšenou tolerancí inzulínu, tak s homeostázou glukózy. Kritickým omezením lidského hnědého tuku jako terapeutické možnosti je však to, že jeho prospěšný metabolický potenciál je omezen v tichém stavu za fyziologických teplotních podmínek po většinu lidského života. Regulační faktory, které řídí tento proces umlčování, jsou zcela neznámé. Zatímco mnoho skupin nadále hledá nové mechanismy pro aktivaci hnědého tuku, tato studie představuje jedinečný přístup, jehož cílem je dešifrovat mechanismy, které řídí umlčování lidského hnědého tuku. Studie předpokládá, že pokud lze definovat regulační faktory, které umlčují NST hnědého tuku, pak mohou být tyto faktory zaměřeny na ablaci, aby se odstranil „vypínač“, čímž se hnědý tuk udrží v konstitutivně aktivním stavu. Identifikace lidských NST umlčujících faktorů bude zásadní pro odhalení metabolických výhod lidského hnědého tuku a představovala by slibné možnosti léčby diabetu 2. typu a dalších poruch souvisejících s obezitou. Pochopení těchto vztahů umožní v budoucnu přesné možnosti léčby diabetu 2. typu.

Celkovým cílem této studie je odemknout metabolické výhody lidského hnědého tuku definováním regulačních mechanismů, které udržují BAT v umlčeném stavu. Studie vygeneruje první lidský sekretom (seznam vylučovaných proteinů v krvi) a transkriptom (seznam genových transkriptů v tukové tkáni) kompendium z lidské plazmy a subkutánní tukové tkáně, které budou složeny z cílových proteinů, metabolitů a genů, které jsou rozdílně vyjádřeny v reakci na podmínky umlčování NST. Nejlepší kandidáti z profilování pak budou funkčně ověřeni v lidských adipocytech pro jejich roli v umlčování NST. Studie bude důležitým zdrojem pro tuto oblast a určí nové kandidáty, kteří mohou skrývat regulační potenciál k řízení procesu umlčování NST u lidí. Tyto faktory pak mohou být zaměřeny na podporu konstitutivní aktivace NST, aby se překonala metabolická dysfunkce spojená s obezitou a metabolickým onemocněním. Vzhledem k invazivní povaze přímého odběru vzorků lidského hnědého tuku bude studie místo toho zkoumat cirkulující faktory v lidské plazmě jako proxy pro metabolické zdraví. Kromě toho bude studie také získávat subkutánní tukovou tkáň pro profilování RNA k identifikaci genů, které jsou upregulovány za podmínek umlčených NST ve srovnání s vystavením chladu.