Fatores reguladores do silenciador termogênico em humanos

A obesidade e as doenças metabólicas associadas, como a diabetes tipo 2, continuam a ser uma das principais causas de morte em todo o mundo, exigindo investigação adicional sobre novos tratamentos, para além das nossas opções actuais. Uma abordagem experimental promissora para superar as disfunções metabólicas associadas à obesidade, como a resistência à insulina e o desequilíbrio da glicose, é ativar a termogênese sem tremores da gordura marrom (NST). O tecido adiposo marrom humano ativado (BAT) aumenta o gasto energético em nível molecular e está associado à melhora da tolerância à insulina e à homeostase da glicose. Uma limitação crítica da gordura marrom humana como opção terapêutica, entretanto, é que seu potencial metabólico benéfico é restringido em um estado silenciado sob condições de temperatura fisiológica durante a maior parte da vida humana. Os fatores regulatórios que regem esse processo de silenciamento são completamente desconhecidos. Embora muitos grupos continuem a procurar novos mecanismos para ativar a gordura castanha, este estudo apresenta uma abordagem única, com o objetivo de decifrar os mecanismos que governam o silenciamento da gordura castanha humana. O estudo levanta a hipótese de que se os fatores regulatórios que silenciam o NST da gordura marrom puderem ser definidos, então esses fatores podem ser direcionados para ablação para eliminar o "interruptor de desligamento", mantendo assim a gordura marrom em um estado constitutivamente ativo. A identificação de fatores silenciadores de NST humanos será crítica para desbloquear os benefícios metabólicos da gordura marrom humana e representaria oportunidades promissoras de tratamento para diabetes tipo 2 e outros distúrbios relacionados à obesidade. A compreensão dessas relações permitirá oportunidades de tratamento preciso para o diabetes tipo 2 no futuro.

O objetivo geral deste estudo é desbloquear os benefícios metabólicos da gordura marrom humana, definindo os mecanismos regulatórios que mantêm o BAT em estado silenciado. O estudo irá gerar o primeiro compêndio de secretoma humano (lista de proteínas secretadas no sangue) e transcriptoma (lista de transcrições de genes no tecido adiposo) do plasma humano e do tecido adiposo subcutâneo, respectivamente, que será composto por proteínas alvo, metabólitos e genes que são expresso diferencialmente em resposta às condições de silenciamento do NST. Os principais candidatos do perfil serão então validados funcionalmente em adipócitos humanos por seu papel no silenciamento do NST. O estudo será um recurso importante para a área e identificará novos candidatos que possam abrigar potencial regulatório para governar o processo de silenciamento do NST em humanos. Esses fatores podem então ser direcionados para promover a ativação constitutiva do NST, a fim de superar a disfunção metabólica associada à obesidade e às doenças metabólicas. Dada a natureza invasiva da amostragem direta de gordura marrom humana, o estudo irá, em vez disso, interrogar os fatores circulantes no plasma humano como um proxy para a saúde metabólica. Além disso, o estudo também obterá tecido adiposo subcutâneo para perfil de RNA para identificar genes que são regulados positivamente sob condições silenciadas por NST em comparação com a exposição ao frio.