Fattori regolatori del silenziatore termogenico negli esseri umani

L’obesità e le malattie metaboliche associate come il diabete di tipo 2 continuano a essere una delle principali cause di morte in tutto il mondo, richiedendo ulteriori ricerche su nuovi trattamenti oltre alle nostre attuali opzioni. Un approccio sperimentale promettente per superare le disfunzioni metaboliche associate all’obesità, come la resistenza all’insulina e lo squilibrio del glucosio, consiste nell’attivare la termogenesi senza brividi (NST) del grasso bruno. Il tessuto adiposo bruno umano attivato (BAT) aumenta il dispendio energetico a livello molecolare ed è associato sia a una migliore tolleranza all’insulina che all’omeostasi del glucosio. Una limitazione critica del grasso bruno umano come opzione terapeutica, tuttavia, è che il suo potenziale metabolico benefico è limitato in uno stato silenziato in condizioni di temperatura fisiologica per la maggior parte della vita umana. I fattori normativi che governano questo processo di silenziamento sono completamente sconosciuti. Mentre molti gruppi continuano a cercare nuovi meccanismi per attivare il grasso bruno, questo studio presenta un approccio unico, con l’obiettivo di decifrare i meccanismi che governano il silenziamento del grasso bruno umano. Lo studio ipotizza che se i fattori regolatori che silenziano l’NST del grasso bruno possono essere definiti, allora questi fattori possono essere presi di mira per l’ablazione per eliminare l’”interruttore di spegnimento”, mantenendo così il grasso bruno in uno stato costitutivamente attivo. L’identificazione dei fattori di silenziamento dell’NST umano sarà fondamentale per sbloccare i benefici metabolici del grasso bruno umano e rappresenterebbe promettenti opportunità di trattamento per il diabete di tipo 2 e altri disturbi legati all’obesità. La comprensione di queste relazioni consentirà in futuro opportunità di trattamento di precisione per il diabete di tipo 2.

L’obiettivo generale di questo studio è sbloccare i benefici metabolici del grasso bruno umano definendo i meccanismi regolatori che mantengono il BAT in uno stato di silenzio. Lo studio genererà il primo compendio umano di secretoma (elenco di proteine ​​secrete nel sangue) e trascrittoma (elenco di trascrizioni geniche nel tessuto adiposo) rispettivamente dal plasma umano e dal tessuto adiposo sottocutaneo che saranno composti da proteine ​​bersaglio, metaboliti e geni che sono differenzialmente espresso in risposta alle condizioni di silenziamento dell'NST. I migliori candidati della profilazione verranno quindi validati funzionalmente negli adipociti umani per il loro ruolo nel silenziamento dell'NST. Lo studio costituirà una risorsa importante per il settore e identificherà nuovi candidati che potrebbero avere un potenziale normativo per governare il processo di silenziamento dell’NST negli esseri umani. Questi fattori possono quindi essere presi di mira per promuovere l’attivazione costitutiva dell’NST al fine di superare la disfunzione metabolica associata all’obesità e alla malattia metabolica. Data la natura invasiva del campionamento diretto del grasso bruno umano, lo studio esaminerà invece i fattori circolanti nel plasma umano come indicatore della salute metabolica. Inoltre, lo studio otterrà anche tessuto adiposo sottocutaneo per la profilazione dell'RNA per identificare i geni che sono sovraregolati in condizioni di silenziamento NST rispetto all'esposizione al freddo.