Regulierungsfaktoren für thermogene Schalldämpfer beim Menschen

Fettleibigkeit und damit verbundene Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes sind nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen weltweit und erfordern zusätzliche Forschung zu neuartigen Behandlungen, die über unsere derzeitigen Möglichkeiten hinausgehen. Ein vielversprechender experimenteller Ansatz zur Überwindung der mit Fettleibigkeit verbundenen Stoffwechselstörungen wie Insulinresistenz und Glukoseungleichgewicht ist die Aktivierung der nicht-zitternden Thermogenese (NST) des braunen Fetts. Aktiviertes menschliches braunes Fettgewebe (BAT) erhöht den Energieverbrauch auf molekularer Ebene und ist sowohl mit einer verbesserten Insulintoleranz als auch mit einer verbesserten Glukosehomöostase verbunden. Eine entscheidende Einschränkung bei menschlichem braunem Fett als therapeutische Option besteht jedoch darin, dass sein vorteilhaftes Stoffwechselpotenzial während des größten Teils des menschlichen Lebens in einem stillgelegten Zustand unter physiologischen Temperaturbedingungen eingeschränkt ist. Die regulatorischen Faktoren, die diesen Stummschaltungsprozess steuern, sind völlig unbekannt. Während viele Gruppen weiterhin nach neuen Mechanismen zur Aktivierung von braunem Fett suchen, stellt diese Studie einen einzigartigen Ansatz vor, der darauf abzielt, die Mechanismen zu entschlüsseln, die die Unterdrückung von braunem Fett beim Menschen steuern. Die Studie geht davon aus, dass, wenn die regulatorischen Faktoren definiert werden können, die NST im braunen Fettgewebe zum Schweigen bringen, diese Faktoren gezielt abgetragen werden können, um den „Aus-Schalter“ zu beseitigen und so braunes Fett in einem konstitutiv aktiven Zustand zu halten. Die Identifizierung menschlicher NST-Silencing-Faktoren wird für die Erschließung der metabolischen Vorteile von menschlichem braunem Fett von entscheidender Bedeutung sein und würde vielversprechende Behandlungsmöglichkeiten für Typ-2-Diabetes und andere mit Fettleibigkeit verbundene Erkrankungen darstellen. Das Verständnis dieser Zusammenhänge wird in Zukunft präzise Behandlungsmöglichkeiten für Typ-2-Diabetes ermöglichen.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, die metabolischen Vorteile von menschlichem braunem Fett zu erschließen, indem die Regulierungsmechanismen definiert werden, die BAT in einem stummgeschalteten Zustand halten. Die Studie wird das erste menschliche Sekretom- (Liste der sekretierten Proteine ​​im Blut) und Transkriptom-Kompendium (Liste der Gentranskripte im Fettgewebe) aus menschlichem Plasma bzw. subkutanem Fettgewebe erstellen, das aus Zielproteinen, Metaboliten und Genen besteht als Reaktion auf NST-Stummschaltungsbedingungen unterschiedlich ausgedrückt. Top-Kandidaten aus der Profilierung werden dann in menschlichen Adipozyten auf ihre Rolle bei der NST-Stummschaltung funktionell validiert. Die Studie wird eine wichtige Ressource für das Fachgebiet sein und neue Kandidaten identifizieren, die möglicherweise regulatorisches Potenzial für die Steuerung des NST-Stummschaltungsprozesses beim Menschen haben. Diese Faktoren können dann gezielt eingesetzt werden, um die konstitutive Aktivierung von NST zu fördern und so die mit Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen einhergehende Stoffwechselstörung zu überwinden. Angesichts der invasiven Natur der direkten Probenahme von braunem Fett beim Menschen werden in der Studie stattdessen zirkulierende Faktoren im menschlichen Plasma als Indikator für die Stoffwechselgesundheit untersucht. Darüber hinaus wird die Studie auch subkutanes Fettgewebe für die RNA-Profilierung gewinnen, um Gene zu identifizieren, die unter NST-stillgelegten Bedingungen im Vergleich zu Kälteexposition hochreguliert sind.