NBI pro včasnou diagnostiku OPMD/OSCC (NBI_Oral)

Úvod Orální spinocelulární karcinom (OSCC) je maligní onemocnění vycházející ze slizniční výstelky úst. Jedná se o nejčastější zhoubný nádor, který postihuje dutinu ústní, s více než 350 000 novými případy podle odhadů ročně po celém světě, které v roce 2020 způsobí více než 150 000 úmrtí.

Míra celkového 5letého přežití OSCC – kolem 60 % – se v posledních desetiletích významně nezlepšila, a to i přes obecný klinický a terapeutický pokrok. Vzhledem k tomu, že pacienti s počátečními stádii (I-II) OSCC vykazují míru přežití 80-90 %, zatímco přežití v pokročilých stádiích (III-IV) je nižší než 50 %, je zřejmé, že nízká hodnota celkového přežití odráží případy jsou diagnostikovány v pokročilých stádiích. Včasná detekce – možná již v premaligních stádiích (Oral Potentially Malignant Disorders, OPMD) – s pravidelným dohledem je tedy zásadní pro omezení zátěže onemocněním, doufejme, že sníží výskyt pokročilých stádií OSCC a zvýší přežití.

Narrow Band Imaging (NBI) je neinvazivní zobrazovací technika z optických vláken, která umožňuje analýzu tenké subepiteliální vaskularizace pomocí vizuálního zvětšení. Existuje mnoho vědeckých důkazů o tom, že fibroskopie NBI usnadňuje včasnou diagnostiku skvamózních rakovin horního aerodigestivního traktu. V dutině ústní se osvědčil jako perspektivní nástroj pomoci lékaři při diagnostice i terapii.

Přesto neexistuje žádný definitivní vědecký důkaz, že NBI je lepší než běžné orální vyšetření bílým světlem (WLOE) pro diagnostiku OSCC/OPMD.

Materiály a metody Primárním výstupem této studie je srovnání míry detekce OSCC nebo OPMD pomocí orálního vyšetření bílým světlem (WLOE) a NBI (Narrow Band Imaging).

Sekundárním výsledkem je odhadnout celkovou diagnostickou přesnost (senzitivita, specificita, NPV, PPV) těchto dvou metod podle současného stavu:

• pacienti s jakýmikoli lézemi ústní sliznice vyžadujícími počáteční diagnózu;
• pacientů se známými OPMD nebo jim byly OPMD vyříznuty.
• pacientů s anamnézou Head & Neck (HN)SCC
• vysoce rizikoví pacienti (silní kuřáci, pijáci, jedinci s Fanconiho anémií, dyskeratosis congenita, xeroderma pigmentosum, Li-Fraumeni syndrom, Bloomův syndrom, ataxie-telangiektázie a Cowdenův syndrom) bez orální léze/onemocnění v době vyšetření.

Pro hodnocení diagnostické přesnosti navrhujeme jako zlatý standard použít histologickou diagnózu z bioptického vzorku.

Design studie Tato klinická studie bude po schválení etickou komisí registrována na online platformě ClinicalTrial.gov. Pacienti budou náhodně rozděleni tak, aby dostávali primární WLOE nebo primární NBI. Abychom zlepšili kvalitu hlášení ve studii diagnostické přesnosti, dodrželi jsme iniciativu Standardy pro hlášení diagnostické přesnosti (STARD). Nastavili jsme WLOE jako referenční standard a NBI jako indexový test. Náhodné přiřazení bude pro každý případ provedeno vyšetřovatelem pomocí nástroje National Insitute of Health (NIH) – National Cancer Institute Clinical Trial Randomization Tool (https://ctrandomization.cancer.gov/tool). Tato webová stránka je dostupná pouze pro účastníky studie. Pomocí minimalizačního algoritmu je výběr primárního vyšetření vyvážen s ohledem na pět stratifikačních proměnných: instituce, věk, pohlaví, konzumace alkoholu a kuřácký návyk. Abychom pacientům poskytli nejvyšší možný standard péče, budeme obě zobrazovací metody provádět zády k sobě tak, že primární WLOE bude následováno NBI a primární NBI bude následováno WLOE. Aby se předešlo jakémukoli zkreslení, je zpráva o prvním vyšetření dokončena před zahájením druhého zobrazování.

Populace studie a design studie jsou shrnuty ve vývojovém diagramu. Studijní populace

Protokol a formulář souhlasu pro tuto studii byly schváleny Etickou komisí A.O.R.N. Nemocnice "ANTONIO CARDARELLI" (č. 06/24), Neapol, Itálie; písemný informovaný souhlas je získán od všech pacientů. Kritéria pro zařazení jsou:

• Pacienti s měkkými tkáněmi, slizničními lézemi dutiny ústní, kteří se dostaví k prvotní první diagnóze (skupina 1);
• Pacienti s OPMD v anamnéze (klinicky evidentní léze/s skupina 2a, léze/s excidované skupiny 2b), kteří jsou ve sledování (včetně OPMD jsou např. leukoplakie, erytroleukoplakie, erytroplakie, orální lichen planus, orální lichenoidní léze);
• Pacienti s HNSCC v anamnéze (OSCC skupina 3a, sinonazální, nazofarynx, orofarynx, larynx, jícen skupina 3b);
• Vysoce rizikoví (viz výše) jedinci bez známého onemocnění ústní sliznice (skupina 4);

Kritéria vyloučení budou:

• pacienti, kteří nepotřebovali biopsii ani po WLOE (např. normální sliznice, anatomické variace) ani po NBI (vzor I)
• pacienti, kteří i přes indikaci nebyli vhodní k provedení biopsie vzhledem k jejich systémovému stavu Patologové budou zaslepeni vůči endoskopickým informacím. V případě, že biopsie prokáže OSCC, budou pacienti nasměrováni na následnou diagnostickou/terapeutickou cestu. Případy OPMD budou řešeny na jednotce v rámci běžné péče.

Výpočet velikosti vzorku Pro účely této studie jsme nastavili pravděpodobnost chyby (alfa) na 0,05 s mocninou 0,80 (odrážející chybu beta 0,2). Odhadli jsme, že systém NBI by zvýšil výtěžnost detekce povrchové rakoviny alespoň trojnásobně ve srovnání s konvenčním WLOE. To vedlo k vypočtené velikosti vzorku 125 pacientů na kategorii WLOE/NBI, zaokrouhlených na 60 (30 WLOE + 30 NBI) pacientů na skupinu 1/2/3/4.

Endoskopické vyšetření Všechna pozorování NBI budou zahrnovat celou dutinu ústní včetně slizničního aspektu rtů. Systém NBI se skládá z flexibilního fibroskopu, který produkuje zvětšený obraz na fullHD monitor. Úhel fibroskopu, vyzařování světla (WL, NBI) a záznam se ovládá pomocí joysticku na rukojeti fibroskopu.

NBI zobrazení pro intrapapilární kapilární smyčky (IPCL) vzory každé léze bude určeno podle úprav systému navrženého Takano, které provedl Farah, protože se ukázalo, že je to nejúčinnější systém pro orální léze:

• typ 0 (IPCL nelze zjistit)
• typ I (fyziologická arborizace IPCL)
• typ II (meandrující nebo dilatovaný IPCL)
• typ III (svinutý/vinutý a/nebo prodloužený IPCL)
• typ IV (úplná ztráta organizace/zničení IPCL). Vzorek biopsie bude odebrán z oblasti s nejvyšším vzorem NBI zjištěným během vyšetření NBI.

Aby byla zachována kvalita inspekce NBI a aby se snížilo riziko zkreslení závislého na operátorech, před zahájením studie budou všichni zúčastnění operátoři proškoleni odborníkem. Každá fibroskopie NBI je zaznamenána a přezkoumána odborníkem (AG), který je zaslepený k výsledku případné biopsie a k dalšímu výsledku hodnocení. Expertní hodnocení je poté zasláno zpět původnímu operátorovi. Rozdíly v určení vzoru IPCL budou vyřešeny diskusí a získáním konsenzuálního vzoru. V případě, že konsenzuální vzor ukázal nutnost biopsie (vzor III, IV), pokud již nebyla provedena, je pacient znovu povolán k biopsii.

Patologické hodnocení Bioptické vzorky jsou odebrány z každé léze po dokončení obou typů zobrazení a poté zkontrolovány zkušeným patologem podle klasifikace WHO Blue book (2024).

Statistická analýza Pro každou skupinu byly vypočteny absolutní a relativní četnosti pro kvalitativní proměnné. Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru SPSS verze 17 (SPSS, Chicago, IL). Spojité proměnné jsou vyjádřeny jako mediány a rozsahy. Průběžná data byla porovnána pomocí MannWhitney U testu. Pearsonův test 2 nebo Fisherův exaktní test byly použity k analýze kategorických dat pro srovnání proporcí. Všechny hodnoty P byly dvoustranné a hodnota P 0,05 byla považována za významnou. Shoda mezi modelem NBI operátorů byla vyhodnocena Fleissovým kappa testem s pevným okrajem (s Gwetovým vzorcem rozptylu, 95% CI), přičemž hodnoty ≤0 indikovaly žádnou shodu, 0,01-0,20 jako žádné až slabé, 0,21-0,40 jako spravedlivé, 0,41-0,60 jako střední, 0,61-0,80 jako podstatné a 0,81-1,00 jako téměř dokonalá dohoda.