NBI per la diagnosi precoce di OPMD/OSCC (NBI_Oral)

Introduzione Il carcinoma orale a cellule squamose (OSCC) è una condizione maligna che origina dalla mucosa della bocca. È la neoplasia più frequente che colpisce il cavo orale, con oltre 350.000 nuovi casi incidenti stimati in tutto il mondo ogni anno, causando oltre 150.000 decessi nel 2020.

Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni dell’OSCC – circa il 60% – non è migliorato significativamente negli ultimi decenni, nonostante i progressi clinici e terapeutici generali. Considerando che i pazienti con OSCC agli stadi iniziali (I-II) mostrano tassi di sopravvivenza dell’80-90%, mentre la sopravvivenza agli stadi avanzati (III-IV) è inferiore al 50%, è evidente che il basso valore di sopravvivenza globale riflette che la maggior parte i casi vengono diagnosticati in stadi avanzati. La diagnosi precoce - possibilmente negli stadi pre-maligni (Oral Potentially Malignant Disorders, OPMD) - con sorveglianza periodica è quindi fondamentale per limitare il carico di malattia, auspicabilmente riducendo l'incidenza degli OSCC in stadi avanzati e aumentando la sopravvivenza.

Il Narrow Band Imaging (NBI) è una tecnica di imaging a fibra ottica non invasiva che consente l'analisi della sottile vascolarizzazione subepiteliale attraverso l'ingrandimento visivo. Esiste un’elevata evidenza scientifica che la fibroscopia NBI facilita la diagnosi precoce dei tumori squamosi del tratto aerodigestivo superiore. Nel cavo orale si è rivelato uno strumento promettente per aiutare il clinico sia nella diagnosi che nella terapia.

Tuttavia, non esiste alcuna prova scientifica definitiva che l’NBI sia superiore al comune esame orale con luce bianca (WLOE) per la diagnosi di OSCC/OPMD.

Materiali e metodi Il risultato principale di questo studio è il confronto dei tassi di rilevamento di OSCC o OPMD mediante esame orale con luce bianca (WLOE) e Narrow Band Imaging (NBI).

L'esito secondario è stimare l'accuratezza diagnostica complessiva (sensibilità, specificità, NPV, PPV) dei due metodi, in base alla condizione di presentazione:

• pazienti con lesioni della mucosa orale che necessitano di una diagnosi iniziale;
• pazienti con OPMD noti o a cui erano stati asportati gli OPMD.
• pazienti con storia di SCC testa e collo (HN).
• pazienti ad alto rischio (fumatori accaniti, bevitori, soggetti affetti da anemia di Fanconi, discheratosi congenita, xeroderma pigmentoso, sindrome di Li-Fraumeni, sindrome di Bloom, atassia-telangectasia e sindrome di Cowden) senza lesioni/malattie orali al momento dell'esame.

Per valutare l'accuratezza diagnostica, proponiamo di utilizzare la diagnosi istologica da un campione bioptico come diagnosi gold standard.

Disegno dello studio Questo studio clinico, una volta approvato dal Comitato Etico, sarà registrato sulla piattaforma online ClinicalTrial.gov. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a ricevere WLOE primario o NBI primario. Per migliorare la qualità della segnalazione nello studio sull'accuratezza diagnostica, abbiamo rispettato l'iniziativa STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy). Abbiamo impostato WLOE come standard di riferimento e NBI come test indice. L'assegnazione casuale verrà eseguita per ciascun caso da un investigatore utilizzando il National Institute of Health (NIH) - Strumento di randomizzazione degli studi clinici del National Cancer Institute (https://ctrandomization.cancer.gov/tool). Questo sito Web è disponibile solo per i partecipanti allo studio. Utilizzando un algoritmo di minimizzazione, la selezione dell'esame primario è bilanciata rispetto a cinque variabili di stratificazione: istituzione, età, sesso, consumo di alcol e abitudine al fumo. Al fine di offrire ai pazienti il ​​più alto standard di cura possibile, eseguiremo entrambi i metodi di imaging in sequenza in modo che la WLOE primaria sia seguita da NBI e la NBI primaria sia seguita da WLOE. Per evitare qualsiasi errore, il referto del primo esame viene completato prima che venga avviata la seconda imaging.

La popolazione dello studio e il disegno dello studio sono riepilogati nel diagramma di flusso. Studio delle popolazioni

Il protocollo e il modulo di consenso per questo studio sono stati approvati dal Comitato Etico dell'A.O.R.N. Ospedale "ANTONIO CARDARELLI" (n°06/24), Napoli, Italia; il consenso informato scritto è ottenuto da tutti i pazienti. I criteri di inclusione sono:

• Pazienti con lesioni dei tessuti molli, delle mucose del cavo orale, che arrivano per una prima diagnosi iniziale (gruppo 1);
• Pazienti con anamnesi di OPMD (lesione/i clinicamente evidente gruppo 2a, lesione/i asportata gruppo 2b), che sono in follow-up (gli OPMD inclusi sono ad es. Leucoplachia, eritroleucoplachia, eritroplachia, lichen planus orale, lesione lichenoide orale);
• Pazienti con storia di HNSCC (gruppo OSCC 3a, gruppo senonasale, rinofaringe, orofaringe, laringe, esofago 3b);
• Soggetti ad alto rischio (vedi sopra) senza malattie della mucosa orale note (gruppo 4);

I criteri di esclusione saranno:

• pazienti che non hanno avuto bisogno di una biopsia né dopo WLOE (ad es. mucosa normale, variazione anatomica) né dopo NBI (modello I)
• pazienti che, nonostante l'indicazione, non erano idonei a sottoporsi a biopsia date le loro condizioni sistemiche. I patologi saranno all'oscuro delle informazioni endoscopiche. Nel caso in cui la biopsia mostrasse OSCC, i pazienti verrebbero indirizzati al successivo percorso diagnostico/terapeutico. I casi di OPMD saranno gestiti nell'unità con cure di routine.

Calcolo della dimensione del campione Ai fini di questo studio, impostiamo la probabilità di errore (alfa) su 0,05 con una potenza di 0,80 (che riflette un errore beta di 0,2). Abbiamo stimato che il sistema NBI aumenterebbe la resa di rilevamento del cancro superficiale di almeno tre volte rispetto al WLOE convenzionale. Ciò ha comportato una dimensione del campione calcolata di 125 pazienti per categoria WLOE/NBI, arrotondata in 60 (30 WLOE + 30 NBI) pazienti per gruppo 1/2/3/4.

Esame endoscopico Tutte le osservazioni NBI includeranno l'intera cavità orale compreso l'aspetto della mucosa delle labbra. Il sistema NBI è costituito da un fibroscopio flessibile, che produce immagini ingrandite su un monitor fullHD. L'angolo del fibroscopio, l'emissione della luce (WL, NBI) e la registrazione vengono controllati tramite un joystick posto sull'impugnatura del fibroscopio.

L'imaging NBI per i modelli di anse capillari intrapapillari (IPCL) di ciascuna lesione sarà determinato in base alle modifiche apportate da Farah al sistema proposto da Takano, poiché si è rivelato il sistema più efficace per le lesioni orali:

• tipo 0 (IPCL non rilevabile)
• tipo I (arborizzazione fisiologica dell'IPCL)
• tipo II (IPCL meandro o dilatato)
• tipo III (IPCL contorto/avvolto e/o allungato)
• tipo IV (perdita completa di organizzazione/annientamento dell'IPCL). Il campione bioptico verrà prelevato dall'area con il pattern NBI più elevato rilevato durante l'esame NBI.

Per mantenere la qualità dell'ispezione NBI e ridurre il rischio di errori dipendenti dall'operatore, prima dell'inizio dello studio, tutti gli operatori partecipanti saranno formati da un esperto. Ogni fibroscopia NBI viene registrata e rivista da un esperto (AG), all'oscuro del risultato di un'eventuale biopsia e dell'altro risultato della valutazione. La revisione degli esperti viene quindi rinviata all'operatore iniziale. Le differenze nella determinazione del modello IPCL saranno risolte attraverso la discussione, ottenendo un modello di consenso. Nel caso in cui lo schema di consenso mostri la necessità di biopsia (schema III, IV), se non già eseguita, il paziente viene richiamato per sottoporsi a biopsia.

Valutazione patologica I campioni bioptici vengono prelevati da ciascuna lesione dopo il completamento di entrambi i tipi di imaging e quindi esaminati da un patologo esperto secondo la classificazione del Libro blu dell'OMS (2024).

Analisi statistica Per ciascun gruppo sono state calcolate le frequenze assolute e relative per le variabili qualitative. L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software SPSS versione 17 (SPSS, Chicago, IL). Le variabili continue sono espresse come mediane e intervalli. I dati continui sono stati confrontati utilizzando il test U di MannWhitney. Il test 2 di Pearson o il test esatto di Fisher è stato utilizzato per analizzare i dati categorici per confrontare le proporzioni. Tutti i valori P erano a due code e un valore P pari a 0,05 è stato considerato significativo. La concordanza tra il modello NBI degli operatori è stata valutata con il test Kappa marginale fisso di Fleiss (con la formula della varianza di Gwet, IC al 95%), considerando i valori ≤0 come indicativi di assenza di concordanza, 0,01-0,20 come da assente a lieve, 0,21-0,40 come discreto, 0,41-0,60 moderato, 0,61-0,80 sostanziale e 0,81-1,00 come un accordo quasi perfetto.