NBI für die Frühdiagnose von OPMD/OSCC (NBI_Oral)

Einleitung Das orale Plattenepithelkarzinom (OSCC) ist eine bösartige Erkrankung, die von der Mundschleimhaut ausgeht. Es handelt sich um die häufigste bösartige Erkrankung, die die Mundhöhle betrifft. Schätzungen zufolge gibt es jährlich weltweit mehr als 350.000 neue Vorfälle, die im Jahr 2020 zu über 150.000 Todesfällen führen.

Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von OSCC – etwa 60 % – hat sich in den letzten Jahrzehnten trotz allgemeiner klinischer und therapeutischer Fortschritte nicht wesentlich verbessert. Wenn man bedenkt, dass Patienten im Anfangsstadium (I-II) von OSCC Überlebensraten von 80–90 % aufweisen, während die Überlebensrate im fortgeschrittenen Stadium (III–IV) unter 50 % liegt, ist es offensichtlich, dass der niedrige Gesamtüberlebenswert dies am meisten widerspiegelt Fälle werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Eine frühzeitige Erkennung – möglicherweise im prämalignen Stadium (Oral Potentially Malignant Disorders, OPMD) – mit regelmäßiger Überwachung ist daher von grundlegender Bedeutung, um die Krankheitslast zu begrenzen, hoffentlich die Inzidenz fortgeschrittener OSCC-Stadien zu verringern und die Überlebensrate zu erhöhen.

Narrow Band Imaging (NBI) ist eine nicht-invasive bildgebende faseroptische Technik, die die Analyse der dünnen subepithelialen Vaskularisation durch visuelle Vergrößerung ermöglicht. Es gibt zahlreiche wissenschaftliche Belege dafür, dass die NBI-Fibroskopie die Frühdiagnose von Plattenepithelkarzinomen des oberen Luft- und Verdauungstrakts erleichtert. In der Mundhöhle hat es sich als vielversprechendes Hilfsmittel erwiesen, das Ärzten sowohl bei der Diagnose als auch bei der Therapie hilft.

Es gibt jedoch keinen endgültigen wissenschaftlichen Beweis dafür, dass NBI der herkömmlichen mündlichen Untersuchung mit Weißlicht (WLOE) zur Diagnose von OSCC/OPMD überlegen ist.

Materialien und Methoden Das primäre Ergebnis dieser Studie ist ein Vergleich der Erkennungsraten von OSCC oder OPMD mittels mündlicher Untersuchung mit Weißlicht (WLOE) und Narrow Band Imaging (NBI).

Das sekundäre Ergebnis besteht darin, die diagnostische Gesamtgenauigkeit (Sensitivität, Spezifität, NPV, PPV) der beiden Methoden entsprechend der vorliegenden Erkrankung abzuschätzen:

• Patienten mit Mundschleimhautläsionen, die eine Erstdiagnose erfordern;
• Patienten mit bekannten OPMDs oder deren OPMDs entfernt wurden.
• Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen in der Vorgeschichte
• Hochrisikopatienten (starke Raucher, Trinker, Personen mit Fanconi-Anämie, Dyskeratosis congenita, Xeroderma pigmentosum, Li-Fraumeni-Syndrom, Bloom-Syndrom, Ataxia-Teleangiektasie und Cowden-Syndrom) ohne orale Läsion/Erkrankung zum Zeitpunkt der Untersuchung.

Um die diagnostische Genauigkeit zu bewerten, schlagen wir vor, die histologische Diagnose einer Biopsieprobe als Goldstandarddiagnose zu verwenden.

Studiendesign Diese klinische Studie wird nach Genehmigung durch die Ethikkommission auf der Online-Plattform ClinicalTrial.gov registriert. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer primären WLOE- oder primären NBI-Behandlung zugeteilt. Um die Qualität der Berichterstattung in der Diagnosegenauigkeitsstudie zu verbessern, haben wir die Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy (STARD)-Initiative eingehalten. Wir legen WLOE als Referenzstandard und NBI als Indextest fest. Eine zufällige Zuordnung wird für jeden Fall von einem Prüfer unter Verwendung des National Insitute of Health (NIH) – National Cancer Institute Clinical Trial Randomization Tool (https://ctrandomization.cancer.gov/tool) durchgeführt. Diese Website steht nur den Studienteilnehmern zur Verfügung. Mithilfe eines Minimierungsalgorithmus wird die Auswahl der Primäruntersuchung hinsichtlich der fünf Stratifizierungsvariablen Institution, Alter, Geschlecht, Alkoholkonsum und Rauchgewohnheiten ausbalanciert. Um den Patienten den höchstmöglichen Versorgungsstandard zu bieten, werden wir beide Bildgebungsmethoden nacheinander durchführen, sodass auf die primäre WLOE die NBI und auf die primäre NBI die WLOE folgt. Um jegliche Verzerrung zu vermeiden, wird der Bericht der ersten Untersuchung fertiggestellt, bevor mit der zweiten Bildgebung begonnen wird.

Studienpopulation und Studiendesign sind im Flussdiagramm zusammengefasst. Studienpopulationen

Das Protokoll und das Einverständnisformular für diese Studie wurden von der Ethikkommission des A.O.R.N. genehmigt. Krankenhaus „ANTONIO CARDARELLI“ (Nr. 06/24), Neapel, Italien; Von allen Patienten wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Einschlusskriterien sind:

• Patienten mit Weichteil- und Schleimhautläsionen der Mundhöhle, die zur Erstdiagnose eintreffen (Gruppe 1);
• Patienten mit OPMD in der Anamnese (klinisch offensichtliche Läsion/en Gruppe 2a, herausgeschnittene Läsion/en Gruppe 2b), die sich in der Nachbeobachtung befinden (einschließlich OPMDs sind z. B. Leukoplakie, Erythroleukoplakie, Erythroplakie, oraler Lichen planus, orale lichenoide Läsion);
• Patienten mit HNSCC in der Vorgeschichte (OSCC-Gruppe 3a, Sinonasal-, Nasopharynx-, Oropharynx-, Larynx-, Ösophagus-Gruppe 3b);
• Hochrisikopersonen (siehe oben) ohne bekannte Mundschleimhauterkrankung (Gruppe 4);

Ausschlusskriterien werden sein:

• Patienten, die weder eine Biopsie benötigten noch nach WLOE (z. B. normale Schleimhaut, anatomische Variation) noch nach NBI (Muster I)
• Patienten, die trotz Indikation aufgrund ihrer systemischen Erkrankungen nicht für eine Biopsie geeignet waren. Die Pathologen sind für die endoskopischen Informationen blind. Falls die Biopsie ein OSCC zeigte, würden die Patienten auf den weiteren diagnostischen/therapeutischen Weg verwiesen. OPMD-Fälle werden in der routinemäßig betreuten Einheit behandelt.

Berechnung der Stichprobengröße Für die Zwecke dieser Studie setzen wir die Fehlerwahrscheinlichkeit (Alfa) auf 0,05 mit einer Potenz von 0,80 (was einem Beta-Fehler von 0,2 entspricht). Wir haben geschätzt, dass das NBI-System die Erkennungsausbeute bei oberflächlichem Krebs im Vergleich zum herkömmlichen WLOE um mindestens das Dreifache steigern würde. Dies führte zu einer berechneten Stichprobengröße von 125 Patienten pro Kategorie WLOE/NBI, aufgerundet auf 60 (30 WLOE + 30 NBI) Patienten pro Gruppe 1/2/3/4.

Endoskopische Untersuchung Alle NBI-Beobachtungen umfassen die gesamte Mundhöhle einschließlich der Schleimhaut der Lippen. Das NBI-System besteht aus einem flexiblen Fiberskop, das vergrößerte Bilder auf einem FullHD-Monitor erzeugt. Der Winkel des Fiberskops, die Lichtemission (WL, NBI) und die Aufzeichnung werden über einen Joystick am Griff des Fiberskops gesteuert.

Die NBI-Bildgebung für intrapapilläre Kapillarschleifenmuster (IPCL) jeder Läsion wird gemäß den von Farah vorgenommenen Modifikationen des von Takano vorgeschlagenen Systems bestimmt, da es sich als das wirksamste System für orale Läsionen erwiesen hat:

• Typ 0 (IPCL nicht erkennbar)
• Typ I (physiologische Arborisierung des IPCL)
• Typ II (mäanderndes oder dilatiertes IPCL)
• Typ III (gewundener/gewundener und/oder länglicher IPCL)
• Typ IV (vollständiger Organisationsverlust/Vernichtung des IPCL). Die Biopsieprobe wird aus dem Bereich mit dem höchsten NBI-Muster entnommen, das während der NBI-Untersuchung erkannt wurde.

Um die Qualität der NBI-Inspektion aufrechtzuerhalten und das Risiko einer betreiberabhängigen Verzerrung zu verringern, werden alle teilnehmenden Bediener vor Beginn der Studie von einem Experten geschult. Jede NBI-Fibroskopie wird von einem Experten (AG) aufgezeichnet und überprüft, der für das Ergebnis einer eventuellen Biopsie und das andere Bewertungsergebnis blind ist. Die Expertenbewertung wird dann an den ursprünglichen Betreiber zurückgesendet. Unterschiede bei der Bestimmung des IPCL-Musters werden durch Diskussion gelöst, um ein Konsensmuster zu erzielen. Falls das Konsensmuster die Notwendigkeit einer Biopsie ergab (Muster III, IV), wird der Patient erneut zur Biopsie einberufen, sofern dies noch nicht geschehen ist.

Pathologische Bewertung Von jeder Läsion werden nach Abschluss beider Bildgebungsarten Biopsien entnommen und dann von einem erfahrenen Pathologen gemäß der WHO-Blue-Book-Klassifizierung (2024) überprüft.

Statistische Analyse Die absoluten und relativen Häufigkeiten für qualitative Variablen wurden für jede Gruppe berechnet. Die statistische Analyse wurde mit der Software SPSS Version 17 (SPSS, Chicago, IL) durchgeführt. Die kontinuierlichen Variablen werden als Mediane und Bereiche ausgedrückt. Kontinuierliche Daten wurden mit dem MannWhitney U-Test verglichen. Zur Analyse kategorialer Daten zum Vergleich der Proportionen wurde der Pearson-2-Test oder der exakte Fisher-Test verwendet. Alle P-Werte waren zweiseitig und ein P-Wert von 0,05 wurde als signifikant angesehen. Die Übereinstimmung zwischen den NBI-Mustern der Bediener wurde mit dem Kappa-Test mit festem Rand von Fleiss (mit der Varianzformel von Gwet, 95 %-KI) bewertet, wobei Werte ≤ 0 als Hinweis auf keine Übereinstimmung, 0,01–0,20 als keine bis geringe Übereinstimmung und 0,21–0,40 als ausreichend betrachtet wurden. 0,41–0,60 als mäßig, 0,61–0,80 als erheblich und 0,81–1,00 als nahezu perfekte Übereinstimmung.