NBI para diagnóstico precoce de OPMD/OSCC (NBI_Oral)

Introdução O carcinoma espinocelular oral (CEC) é uma doença maligna que surge do revestimento mucoso da boca. É a doença maligna mais frequente que afeta a cavidade oral, com mais de 350.000 novos casos incidentes estimados anualmente em todo o mundo, causando mais de 150.000 mortes em 2020.

A taxa de sobrevida global em 5 anos do CECO - cerca de 60% - não melhorou significativamente durante as últimas décadas, apesar dos avanços clínicos e terapêuticos gerais. Considerando que pacientes com estágios iniciais (I-II) de CECO apresentam taxas de sobrevida de 80-90%, enquanto a sobrevida em estágios avançados (III-IV) é inferior a 50%, é evidente que o baixo valor da sobrevida global reflete que a maioria os casos são diagnosticados em estágios avançados. A detecção precoce - possivelmente nas suas fases pré-malignas (Distúrbios Potencialmente Malignos Orais, OPMD) - com vigilância periódica é, portanto, fundamental para limitar a carga da doença, reduzindo esperançosamente a incidência de CECO em fases avançadas e aumentando a sobrevivência.

Narrow Band Imaging (NBI) é uma técnica de imagem não invasiva de fibra óptica que permite a análise da fina vascularização subepitelial por meio de ampliação visual. Há grandes evidências científicas de que a fibroscopia NBI facilita o diagnóstico precoce de cânceres escamosos do trato aerodigestivo superior. Na cavidade oral, tem se mostrado uma ferramenta promissora para auxiliar o clínico tanto no diagnóstico quanto na terapia.

No entanto, não há evidência científica definitiva de que o NBI seja superior ao exame oral comum com luz branca (WLOE) para o diagnóstico de CECO/OPMD.

Materiais e Métodos O resultado primário deste estudo é uma comparação das taxas de detecção de OSCC ou OPMD usando exame oral com luz branca (WLOE) e Narrow Band Imaging (NBI).

O resultado secundário é estimar a acurácia diagnóstica geral (sensibilidade, especificidade, VPN, VPP) dos dois métodos, de acordo com a condição apresentada:

• pacientes com qualquer lesão na mucosa oral que necessite de diagnóstico inicial;
• pacientes com OPMDs conhecidos ou tiveram seus OPMDs excisados.
• pacientes com história de CEC de Cabeça e Pescoço (HN)
• pacientes de alto risco (fumantes inveterados, bebedores, indivíduos com anemia de Fanconi, disqueratose congênita, xeroderma pigmentoso, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e síndrome de Cowden) sem lesão/doença oral no momento do exame.

Para avaliar a acurácia diagnóstica, propomos usar o diagnóstico histológico de uma amostra de biópsia como diagnóstico padrão-ouro.

Desenho do estudo Este ensaio clínico, uma vez aprovado pelo Comitê de Ética, será registrado na plataforma online ClinicalTrial.gov. Os pacientes serão designados aleatoriamente para receber WLOE primário ou NBI primário. Para melhorar a qualidade dos relatórios no estudo de precisão diagnóstica, cumprimos a iniciativa Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy (STARD). Definimos o WLOE como padrão de referência e o NBI como teste de índice. A atribuição aleatória será realizada para cada caso por um investigador usando o National Insitute of Health (NIH) - Ferramenta de Randomização de Ensaios Clínicos do Instituto Nacional do Câncer (https://ctrandomization.cancer.gov/tool). Este site está disponível apenas para os participantes do estudo. Utilizando um algoritmo de minimização, a seleção do exame primário é balanceada em relação a cinco variáveis ​​de estratificação: instituição, idade, sexo, consumo de álcool e hábito de fumar. A fim de oferecer aos pacientes o mais alto padrão de atendimento possível, realizaremos ambos os métodos de imagem consecutivamente, de modo que WLOE primário seja seguido por NBI e NBI primário seja seguido por WLOE. Para evitar qualquer viés, o laudo do primeiro exame é concluído antes do início da segunda imagem.

A população do estudo e o desenho do estudo estão resumidos no fluxograma. Populações de estudo

O protocolo e o formulário de consentimento para este estudo foram aprovados pelo Comitê de Ética da A.O.R.N. Hospital "ANTONIO CARDARELLI" (n°06/24), Nápoles, Itália; consentimento informado por escrito é obtido de todos os pacientes. Os critérios de inclusão são:

• Pacientes com lesões de tecidos moles, mucosas da cavidade oral, que chegam para um primeiro diagnóstico inicial (grupo 1);
• Pacientes com histórico de OPMD (lesões clinicamente evidentes grupo 2a, lesões excisadas grupo 2b), que estão em acompanhamento (OPMDs incluídos são, por exemplo. Leucoplasia, eritroleucoplasia, eritroplasia, líquen plano oral, lesão liquenóide oral);
• Pacientes com história de CECP (CEC grupo 3a, nasossinusal, nasofaringe, orofaringe, laringe, esôfago grupo 3b);
• Indivíduos de alto risco (ver acima) sem doença conhecida da mucosa oral (grupo 4);

Os critérios de exclusão serão:

• pacientes que não necessitaram de biópsia nem após WLOE (por exemplo mucosa normal, variação anatômica) nem após NBI (padrão I)
• pacientes que, apesar da indicação, não eram adequados para serem submetidos à biópsia devido às suas condições sistêmicas. Os patologistas não terão acesso às informações endoscópicas. Caso a biópsia mostrasse CECO, os pacientes seriam encaminhados para posterior via diagnóstica/terapêutica. Os casos de OPMD serão tratados na unidade sob cuidados de rotina.

Cálculo do tamanho da amostra Para os fins deste estudo, definimos a probabilidade de erro (alfa) em 0,05 com um poder de 0,80 (refletindo um erro beta de 0,2). Estimamos que o sistema NBI aumentaria o rendimento de detecção de câncer superficial em pelo menos três vezes em comparação com o WLOE convencional. Isso resultou em um tamanho de amostra calculado de 125 pacientes por categoria WLOE/NBI, arredondado em 60 (30 WLOE + 30 NBI) pacientes por grupo 1/2/3/4.

Exame endoscópico Todas as observações do NBI incluirão toda a cavidade oral, incluindo a mucosa dos lábios. O sistema NBI consiste em um fibroscópio flexível, produzindo imagens ampliadas para um monitor fullHD. O ângulo do fibroscópio, a emissão de luz (WL, NBI) e a gravação são controlados através de um joystick no punho do fibroscópio.

Os padrões de imagem NBI para alças capilares intrapapilares (IPCL) de cada lesão serão determinados de acordo com as modificações feitas por Farah no sistema proposto por Takano, pois provou ser o sistema mais eficaz para lesões orais:

• tipo 0 (IPCL não detectável)
• tipo I (arborização fisiológica do IPCL)
• tipo II (IPCL sinuoso ou dilatado)
• tipo III (IPCL enrolado/enrolado e/ou alongado)
• tipo IV (perda total de organização/aniquilação das IPCL). A amostra da biópsia será retirada da área de maior padrão NBI detectado durante o exame NBI.

Para manter a qualidade da inspeção do NBI e reduzir o risco de viés dependente do operador, antes do início do estudo, todos os operadores participantes serão treinados por um especialista. Cada fibroscopia NBI é registrada e revisada por um especialista (AG), cego para o resultado de uma eventual biópsia e para o outro resultado da avaliação. A revisão especializada é então enviada de volta ao operador inicial. As diferenças na determinação do padrão do IPCL serão resolvidas através de discussão, obtendo-se um padrão de consenso. Caso o padrão de consenso mostre necessidade de biópsia (padrão III, IV), caso ainda não tenha sido realizada, o paciente é chamado novamente para biópsia.

Avaliação patológica As amostras de biópsia são retiradas de cada lesão após a conclusão de ambos os tipos de imagem e depois revisadas por um patologista experiente de acordo com a classificação do Livro Azul da OMS (2024).

Análise Estatística Foram calculadas as frequências absolutas e relativas das variáveis ​​qualitativas para cada grupo. A análise estatística foi realizada utilizando o software SPSS versão 17 (SPSS, Chicago, IL). As variáveis ​​contínuas são expressas como medianas e intervalos. Os dados contínuos foram comparados pelo teste U de MannWhitney. O teste de Pearson 2 ou teste exato de Fisher foi utilizado para análise de dados categóricos para comparação de proporções. Todos os valores de P foram bicaudais e um valor de P de 0,05 foi considerado significativo. A concordância entre o padrão NBI dos operadores foi avaliada pelo teste Kappa marginal fixo de Fleiss (com fórmula de variância de Gwet, IC 95%), considerando valores ≤0 como indicando nenhuma concordância, 0,01-0,20 como nenhuma a leve, 0,21-0,40 como regular, 0,41-0,60 como moderado, 0,61-0,80 como substancial e 0,81-1,00 como um acordo quase perfeito.