Studie fáze I hyper-CVAD v kombinaci s venetoclaxem u pediatrických pacientů s recidivujícími nebo refrakterními akutními leukemiemi, které jsou lymfoidní linie, včetně bifenotypových nebo nediferencovaných leukémií

Kritéria pro zařazení:

1. Relaps59/refrakterní leukémie definované jako:

   1. Pediatričtí, dospívající nebo mladí dospělí pacienti s relabujícími nebo refrakterními akutními leukemiemi, které jsou lymfoidní linie včetně bifenotypových nebo nediferencovaných leukémií podle NCCN v2.2021 a W.H.O. klasifikace v relapsu nebo primárně refrakterní.
   2. Účastníci musí mít ≥5 % blastů v kostní dřeni podle morfologie. Pokud však nelze získat adekvátní vzorek kostní dřeně, mohou být pacienti zařazeni, pokud existuje jednoznačný důkaz leukémie s ≥5 % blastů v periferní krvi.
2. Účastníci mají adekvátní výkonnostní stav (ECOG ≤2) pro pacienty ≥16 let, Lansky skóre >50 pro pacienty <16 let.
3. Účastníci musí být ve věku ≥ 2 roky nebo méně než nebo rovni 21 letům v době podpisu/nebo podpisu zmocněnce informovaného souhlasu se zařazením do studie.
4. Účastníci s asymptomatickým onemocněním CNS jsou způsobilí (viz také Vylučovací kritérium 4.2, #2).

5. Ve studii jsou povoleny tyto stavy: stavy vyžadující chronické systémové užívání glukokortikoidů, jako je autoimunitní onemocnění, reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) (dobře kontrolovaná stabilní dávkou steroidu nebo alternativní terapie) nebo těžké astma. Účastníci mají také povoleno až 5 dní glukokortikoidů jako cytoredukce, použití hydroxymočoviny a použití cytarabinu až do 2 g/m2. To by mělo být také projednáno s PI.

   A. Pro účastníky chronické terapie glukokortikoidy: Účastníci by měli užívat stabilní systémové dávky steroidů nižší nebo rovné 11,6 mg/m2 (max. 20 mg) prednisonu denně i. Během doby podávání dexametazonu (cykly 1, 3, 5 a 7): Podržte chronické steroidy ve dnech, kdy je dexamethason podáván, a poté pokračujte v normálně plánovaném chronickém dávkování steroidů následující den.

   ii. Účastníci na chronických steroidech > 11,6 mg/m2 (20 mg max.) ekvivalentu prednisonu budou ze studie vyloučeni.

   b. Použití topických steroidů u kožní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) je povoleno.

   C. Účastníci by měli mít alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od předchozí terapie, s výjimkou hydroxymočoviny, glukokortikoidů nebo nízké dávky cytarabinu (jak je uvedeno výše), aby se před zahájením studijní terapie zachoval počet blastů.

6. Účastníci musí mít odpovídající orgánové funkce a laboratorní výsledky (získané do 14 dnů od přihlášení:

   6.1. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). Účastníci se známým Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin až ≤3 x ULN.

   6.2. Přiměřená funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min), pokud to nesouvisí s onemocněním.

   6.3. alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN, pokud nejde o podezření na leukemické postižení jater Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (ƒÀ-HCG) v séru nebo moči do 14 dnů před první dávkou studovaných léků a musí souhlasit používat jednu z následujících účinných metod antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

   Účinky těchto zkoumaných látek na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože chemoterapeutická a inhibiční činidla, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

   • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
   • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
   • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).

   • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

     • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
7. Muži musí okamžitě informovat lékaře, pokud partnerka otěhotní nebo má podezření na těhotenství. Během této studie a po dobu 30 dnů po poslední léčbě by pacient neměl darovat spermie pro účely reprodukce. Během této studie a 30 dnů po posledním ošetření bude muset používat kondom.
8. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu trvání účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení veškerého podávání studovaného léku. Mezi předchozí transplantací hematopoetických kmenových buněk a první dávkou studovaného léku musí být mezi účastníky alespoň 30 dní.
9. U účastníků s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní terapii, je-li indikována, nezjistitelná.
10. Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
12. Účastníci s CD19+ B-ALL musí podstoupit terapii zaměřenou na CD19, než budou zvažováni pro zařazení do této studie.

Kritéria vyloučení:

1. Minulá nebo současná anamnéza sekundárního nebo jiného primárního nádoru nebo blastické krize chronické myeloidní leukémie (CML) s výjimkou:

   • kurativní léčba nemelanomatózní rakoviny kůže,
   • jiný primární solidní nádor léčený s léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění a bez léčby během posledních 2 let.

2. Přítomnost klinicky významné nekontrolované patologie CNS, jako je epilepsie, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, organický mozkový syndrom nebo psychóza.

   Přítomnost následujících je povolena: bolesti hlavy, zvracení, nervová obrna.

3. Významné traumatické poranění nebo velký chirurgický zákrok (velký chirurgický zákrok znamená otevření tělesné dutiny, např. torakotomie, laparotomie, laparoskopická resekce orgánů a velké ortopedické výkony, např. kloubní náhrada, otevřená repozice a vnitřní fixace) do 14 dnů od plánovaného dávkovacího dne 1.
4. Účastníci s nekontrolovanými infekcemi (virovými, bakteriálními nebo plísňovými) podle uvážení PI. Infekce kontrolované souběžnými antimikrobiálními látkami jsou přijatelné a antimikrobiální profylaxe podle institucionálních směrnic je přijatelná.

5. Lékařská anamnéza kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou:

   Klinicky významné srdeční onemocnění definované jako městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), arytmie nebo abnormalita vedení vyžadující léčbu nebo kardiomyopatie. Toto bude přezkoumáno během screeningu EKG/ECHO, stejně jako předchozí dokumentace.

6. Ženy, které jsou březí nebo kojící.
7. Účastníci mohou být vyloučeni, pokud jsou aktuálně zařazeni do jiného probíhajícího klinického hodnocení s hodnocenými produkty.
8. Jaterní cirhóza nebo jiné aktivní závažné onemocnění jater nebo s podezřením na aktivní zneužívání alkoholu.
9. Účastníci, kteří nejsou schopni nebo ochotni splnit všechny požadavky studie na klinické návštěvy, vyšetření, testy a postupy.
10. Pokud se účastník nezotavil z předchozí chemoterapie, chirurgického zákroku, ozařování před zahájením studia léků.
11. Jiné závažné, nekontrolované akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by pacienta učinily nevhodným pro zápis do tohoto studia.
12. Účastníci s aktivní/nekontrolovanou infekcí HIV, AIDS nebo v současné době užívající kontraindikované léky pro kontrolu HIV Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako všechny látky použité ve studii. Protože se každá reakce může lišit od mírného svědění po anafylaxi, bude reakce prodiskutována s PI před vyloučením účastníka.