Um estudo de fase I de hiper-CVAD em combinação com Venetoclax em pacientes pediátricos com leucemias agudas recidivantes ou refratárias que são da linhagem linfóide, incluindo leucemias bifenotípicas ou indiferenciadas

Critério de inclusão:

1. Leucemias recidivantes59/refratárias, conforme definidas como:

   1. Pacientes pediátricos, adolescentes ou adultos jovens com leucemias agudas recidivantes ou refratárias que são da linhagem linfóide, incluindo leucemias bifenotípicas ou indiferenciadas de acordo com NCCN v2.2021 e W.H.O. classificação em recidiva ou refratário primário.
   2. Os participantes devem ter ≥5% de blastos na medula óssea, conforme avaliado pela morfologia. No entanto, se uma amostra adequada de medula óssea não puder ser obtida, os pacientes poderão ser inscritos se houver evidência inequívoca de leucemia com ≥5% de blastos no sangue periférico.
2. Os participantes apresentam performance status adequado (ECOG ≤2) para pacientes ≥16 anos de idade, pontuação de Lansky >50 para pacientes <16 anos de idade.
3. Os participantes devem ter ≥ 2 anos ou menos ou igual a 21 anos de idade no momento da assinatura/ou ter um procurador assinando o consentimento informado para serem inscritos no estudo.
4. Os participantes com doença assintomática do SNC são elegíveis (ver também Critério de exclusão 4.2, nº 2).

5. Estas condições são permitidas no estudo: condições que requerem uso sistêmico crônico de glicocorticóides, como doença autoimune, doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) (bem controlada com uma dose estável de esteróide ou terapia alternativa) ou asma grave. Os participantes também têm direito a até 5 dias de glicocorticóides como citorredução, uso de hidroxiureia e uso de citarabina até 2g/m2. Isso também deve ser discutido com PI.

   a. Para participantes em terapia crônica com glicocorticóides: Os participantes devem receber doses sistêmicas estáveis ​​de esteróides menores ou iguais a 11,6 mg/m2 (20 mg no máximo) de prednisona diariamente i. Durante os períodos de dosagem de dexametasona (ciclos 1,3,5 e 7): Suspenda os esteróides crônicos nos dias em que a dexametasona é administrada e, em seguida, retome a dosagem crônica de esteróides normalmente programada no dia seguinte.

   ii. Participantes em uso crônico de esteróides> 11,6mg/m2 (20 mg máx.) equivalente de prednisona serão excluídos do estudo.

   b. O uso de esteróides tópicos para doença cutânea do enxerto contra hospedeiro (GVHD) é permitido.

   c. Os participantes devem ter pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da terapia anterior, exceto hidroxiureia, glicocorticóides ou citarabina em dose baixa (conforme mencionado acima) para manter a contagem de blastos antes do início da terapia do estudo.

6. Os participantes devem ter função orgânica e resultados laboratoriais adequados (obtidos dentro de 14 dias após a inscrição:

   6.1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN). Os participantes com síndrome de Gilbert conhecida podem ter bilirrubina total de até ≤3 x LSN.

   6.2. Função renal adequada (depuração de creatinina >30mL/min), a menos que esteja relacionada à doença.

   6.3. Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x LSN; ≤5 x LSN, a menos que em caso de suspeita de envolvimento hepático leucêmico As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (ƒÀ-HCG) sérico ou urinário dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar usar um dos seguintes métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

   Os efeitos destes agentes de investigação no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes quimioterápicos e inibidores, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência). antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

   • Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).
   • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
   • Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).

   • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

     • Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
7. Os homens precisam informar imediatamente o médico se a parceira engravidar ou suspeitar de gravidez. Durante este estudo e durante 30 dias após o último tratamento o paciente não deve doar esperma para fins de reprodução. Ele precisará usar preservativo durante este estudo e por 30 dias após o último tratamento.
8. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão de toda a administração dos medicamentos do estudo. Os participantes devem ter passado pelo menos 30 dias entre o transplante anterior de células-tronco hematopoiéticas e a primeira dose do medicamento do estudo.
9. Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
10. Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.
11. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
12. Os participantes com LLA-B CD19+ precisam ter recebido terapia dirigida a CD19 antes de serem considerados para inscrição neste estudo.

Critério de exclusão:

1. História passada ou atual de tumor primário secundário ou outro tumor primário ou crise blástica de leucemia mieloide crônica (LMC), com exceção de:

   • câncer de pele não melanomatoso tratado curativamente,
   • outro tumor sólido primário tratado com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente, e nenhum tratamento administrado durante os últimos 2 anos.

2. Presença de patologia não controlada do SNC clinicamente significativa, como epilepsia, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, síndrome cerebral orgânica ou psicose.

   É permitida a presença de: dores de cabeça, vômitos, paralisia nervosa.

3. Lesão traumática significativa ou cirurgia de grande porte (cirurgia de grande porte significa abertura de uma cavidade corporal, por exemplo, toracotomia, laparotomia, ressecção de órgão laparoscópica e procedimentos ortopédicos de grande porte, por exemplo, substituição articular, redução aberta e fixação interna) no prazo de 14 dias após a dosagem programada no dia 1.
4. Participantes com infecções não controladas (virais, bacterianas ou fúngicas) a critério do PI. As infecções controladas com agentes antimicrobianos concomitantes são aceitáveis, e a profilaxia antimicrobiana de acordo com as diretrizes institucionais é aceitável.

5. História médica de doenças cardiovasculares, como:

   Doença cardíaca clinicamente significativa definida como insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da NYHA), arritmia ou anormalidade de condução que requer medicação ou cardiomiopatia. Isso será revisado durante a triagem de EKG/ECO, bem como a documentação prévia.

6. Mulheres grávidas ou amamentando.
7. Os participantes poderão ser excluídos se estiverem atualmente inscritos em outro ensaio clínico em andamento com produtos sob investigação.
8. Cirrose hepática ou outra doença hepática grave ativa ou com suspeita de abuso ativo de álcool.
9. Participantes que não podem ou não desejam cumprir todos os requisitos do estudo para visitas clínicas, exames, testes e procedimentos.
10. Se o participante não se recuperou de quimioterapia, cirurgia ou radiação anteriores antes do início dos medicamentos do estudo.
11. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave e não controlada ou anormalidade laboratorial que, na opinião do Investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo.
12. Participantes com infecção ativa/não controlada por HIV, AIDS ou atualmente tomando medicamentos contraindicados para controle do HIV História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a todos os agentes utilizados no estudo. Uma vez que cada reação pode variar de prurido leve a anafilaxia, a reação será discutida com PI antes de excluir o participante.