Uno studio di fase I su Hyper-CVAD in combinazione con Venetoclax in pazienti pediatrici con leucemie acute recidivanti o refrattarie appartenenti alla linea linfoide, comprese le leucemie bi-fenotipiche o indifferenziate

Criterio di inclusione:

1. Leucemie recidivanti59/refrattarie definite come:

   1. Pazienti pediatrici, adolescenti o giovani adulti con leucemie acute recidivanti o refrattarie che appartengono alla linea linfoide, comprese le leucemie bifenotipiche o indifferenziate secondo NCCN v2.2021 e W.H.O. classificazione in recidiva o refrattaria primaria.
   2. I partecipanti devono avere ≥ 5% di blasti nel midollo osseo valutato dalla morfologia. Tuttavia, se non è possibile ottenere un campione adeguato di midollo osseo, i pazienti possono essere arruolati se vi è evidenza inequivocabile di leucemia con ≥ 5% di blasti nel sangue periferico.
2. I partecipanti avevano un performance status adeguato (ECOG ≤2) per i pazienti di età ≥16 anni, punteggio Lansky >50 per i pazienti di età <16 anni.
3. I partecipanti devono avere un'età ≥ 2 anni o inferiore o uguale a 21 anni al momento della firma/o della firma per procura del consenso informato per essere arruolati nello studio.
4. I partecipanti con malattia asintomatica del sistema nervoso centrale sono idonei (vedere anche Criterio di esclusione 4.2, n. 2).

5. Queste condizioni sono ammesse allo studio: condizioni che richiedono l'uso cronico di glucocorticoidi sistemici, come malattie autoimmuni, malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) (ben controllata con una dose stabile di steroidi o terapia alternativa) o asma grave. Ai partecipanti è inoltre consentito fino a 5 giorni di glucocorticoidi come citoriduzione, l'uso di idrossiurea e l'uso di citarabina fino a 2 g/m2. Anche questo dovrebbe essere discusso con PI.

   UN. Per i partecipanti in terapia cronica con glucocorticoidi: i partecipanti devono assumere dosi stabili di steroidi sistemici inferiori o uguali a 11,6 mg/m2 (20 mg max) di prednisone al giorno i. Durante i periodi di somministrazione di desametasone (cicli 1,3,5 e 7): sospendere la somministrazione cronica di steroidi nei giorni in cui viene somministrato il desametasone, quindi riprendere la somministrazione cronica di steroidi normalmente programmata il giorno successivo.

   ii. I partecipanti che assumono steroidi cronici > 11,6 mg/m2 (20 mg max) di prednisone equivalente saranno esclusi dallo studio.

   B. È consentito l’uso di steroidi topici per la malattia cutanea del trapianto contro l’ospite (GVHD).

   C. I partecipanti devono avere almeno 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga) da una terapia precedente, diversa da idrossiurea, glucocorticoidi o citarabina a basso dosaggio (come menzionato sopra) per mantenere la conta dei blasti prima dell'inizio della terapia in studio.

6. I partecipanti devono avere una funzione organica e risultati di laboratorio adeguati (ottenuti entro 14 giorni dall'iscrizione:

   6.1. Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN). I partecipanti con sindrome di Gilbert nota possono avere una bilirubina totale fino a ≤ 3 volte ULN.

   6.2. Funzionalità renale adeguata (clearance della creatinina > 30 ml/min) a meno che non sia correlata alla malattia.

   6.3. Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN, a meno che non sia in caso di sospetto coinvolgimento epatico leucemico. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sulla gonadotropina corionica umana beta (ƒÀ-HCG) nel siero o nelle urine entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono essere d'accordo utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   Gli effetti di questi agenti sperimentali sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti chemioterapici e inibitori, nonché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza). prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza MD Anderson n. CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

   • Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
   • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
   • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).

   • Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

     • I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
7. Gli uomini devono informare immediatamente il medico se la partner rimane incinta o sospetta una gravidanza. Durante questo studio e per 30 giorni dopo l'ultimo trattamento, il paziente non deve donare sperma a scopo riproduttivo. Dovrà utilizzare un preservativo durante questo studio e per 30 giorni dopo l'ultimo trattamento.
8. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di tutti i farmaci in studio. I partecipanti devono aver trascorso almeno 30 giorni tra il precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche e la prima dose del farmaco in studio.
9. Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
10. I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.
11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
12. I partecipanti con LLA B CD19+ devono aver ricevuto una terapia diretta contro il CD19 prima di essere presi in considerazione per l'arruolamento in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi passata o attuale di un tumore secondario o altro tumore primario o di una crisi blastica di leucemia mieloide cronica (LMC), ad eccezione di:

   • cancro della pelle non melanomatoso trattato curativamente,
   • altro tumore solido primario trattato con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente e nessun trattamento somministrato negli ultimi 2 anni.

2. Presenza di patologie del sistema nervoso centrale incontrollate clinicamente significative come epilessia, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, sindrome cerebrale organica o psicosi.

   È consentita la presenza di: mal di testa, vomito, paralisi dei nervi.

3. Lesione traumatica significativa o intervento chirurgico maggiore (per intervento chirurgico maggiore si intende l'apertura di una cavità corporea, ad es. toracotomia, laparotomia, resezione laparoscopica di organi e procedure ortopediche principali, ad es. sostituzione articolare, riduzione a cielo aperto e fissazione interna) entro 14 giorni dal giorno 1 della somministrazione programmata.
4. Partecipanti con infezioni incontrollate (virali, batteriche o fungine) a discrezione del PI. Le infezioni controllate con agenti antimicrobici concomitanti sono accettabili e la profilassi antimicrobica secondo le linee guida istituzionali è accettabile.

5. Anamnesi medica di malattie cardiovascolari come:

   Malattia cardiaca clinicamente significativa definita come insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), aritmia o anomalia della conduzione che richiedono farmaci o cardiomiopatia. Ciò verrà esaminato durante lo screening ECG/ECHO e la documentazione precedente.

6. Donne in gravidanza o in allattamento.
7. I partecipanti possono essere esclusi se sono attualmente arruolati in un altro studio clinico in corso con prodotti sperimentali.
8. Cirrosi epatica o altra grave malattia epatica attiva o con sospetto abuso attivo di alcol.
9. Partecipanti che non possono o non vogliono soddisfare tutti i requisiti dello studio per visite cliniche, esami, test e procedure.
10. Se il partecipante non si è ripreso dalla precedente chemioterapia, intervento chirurgico, radioterapia prima dell'inizio dei farmaci in studio.
11. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche gravi e non controllate o anomalie di laboratorio che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inappropriato per l'iscrizione a questo studio.
12. Partecipanti con infezione da HIV attiva/non controllata, AIDS o che attualmente assumono farmaci controindicati per il controllo dell'HIV. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a tutti gli agenti utilizzati nello studio. Poiché ciascuna reazione può variare da un lieve prurito all'anafilassi, la reazione verrà discussa con il PI prima di escludere il partecipante.