Un estudio de fase I de Hyper-CVAD en combinación con Venetoclax en pacientes pediátricos con leucemias agudas en recaída o refractarias que son del linaje linfoide, incluidas leucemias bifenotípicas o indiferenciadas

Criterios de inclusión:

1. Leucemias recidivantes59/refractarias definidas como:

   1. Pacientes pediátricos, adolescentes o adultos jóvenes con leucemias agudas en recaída o refractarias que sean de linaje linfoide, incluidas leucemias bifenotípicas o indiferenciadas según NCCN v2.2021 y W.H.O. clasificación en recaída o refractario primario.
   2. Los participantes deben tener ≥5% de blastos en la médula ósea según la morfología. Sin embargo, si no se puede obtener una muestra adecuada de médula ósea, se puede inscribir a los pacientes si hay evidencia inequívoca de leucemia con ≥5% de blastos en la sangre periférica.
2. Los participantes tienen un estado funcional adecuado (ECOG ≤2) para pacientes ≥16 años, puntuación de Lansky >50 para pacientes <16 años.
3. Los participantes deben tener ≥ 2 años o menos o igual a 21 años al momento de firmar o hacer que un apoderado firme el consentimiento informado para inscribirse en el estudio.
4. Los participantes con enfermedad asintomática del SNC son elegibles (consulte también el Criterio de exclusión 4.2, n.º 2).

5. Estas condiciones están permitidas en el estudio: condiciones que requieren el uso crónico de glucocorticoides sistémicos, como enfermedad autoinmune, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) (bien controlada con una dosis estable de esteroides o terapia alternativa) o asma grave. A los participantes también se les permite hasta 5 días de glucocorticoides como citorreducción, el uso de hidroxiurea y el uso de citarabina hasta 2 g/m2. Esto también debería discutirse con PI.

   a. Para los participantes que reciben tratamiento crónico con glucocorticoides: los participantes deben recibir dosis estables de esteroides sistémicos menores o iguales a 11,6 mg/m2 (20 mg máximo) de prednisona al día i. Durante los momentos de dosificación de dexametasona (ciclos 1, 3, 5 y 7): suspenda los esteroides crónicos los días en que se administra dexametasona y luego reanude la dosificación crónica de esteroides programada normalmente al día siguiente.

   ii. Los participantes que toman esteroides crónicos > 11,6 mg/m2 (20 mg máximo) de equivalente de prednisona serán excluidos del estudio.

   b. Se permite el uso de esteroides tópicos para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) cutánea.

   C. Los participantes deben tener al menos 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la terapia anterior, que no sean hidroxiurea, glucocorticoides o citarabina en dosis bajas (como se mencionó anteriormente) para mantener el recuento de explosiones antes del inicio de la terapia del estudio.

6. Los participantes deben tener resultados de laboratorio y función de órganos adecuados (obtenidos dentro de los 14 días posteriores a la inscripción:

   6.1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN). Los participantes con síndrome de Gilbert conocido pueden tener una bilirrubina total de hasta ≤3 x LSN.

   6.2. Función renal adecuada (aclaramiento de creatinina >30 ml/min) a menos que esté relacionada con la enfermedad.

   6.3. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x LSN; ≤5 x LSN a menos que se sospeche afectación leucémica del hígado. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (ƒÀ-HCG) en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben estar de acuerdo. utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.

   Se desconocen los efectos de estos agentes en investigación sobre el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los agentes quimioterapéuticos e inhibidores, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia). antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional del MD Anderson n.° CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

   • Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).
   • Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
   • Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).

   • Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.

     • Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
7. Los hombres deben informar al médico de inmediato si su pareja queda embarazada o sospecha de embarazo. Mientras esté en este estudio y durante los 30 días posteriores al último tratamiento, el paciente no deberá donar esperma con fines de reproducción. Necesitará usar condón mientras esté en este estudio y durante 30 días después del último tratamiento.
8. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar toda la administración del fármaco del estudio. Los participantes deben haber transcurrido al menos 30 días entre el trasplante previo de células madre hematopoyéticas y la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
10. Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
12. Los participantes con LLA-B CD19+ deben haber recibido terapia dirigida contra CD19 antes de ser considerados para su inscripción en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Historia pasada o actual de un tumor secundario u otro tumor primario o una crisis blástica de leucemia mieloide crónica (LMC), con excepción de:

   • Cáncer de piel no melanomatoso tratado curativamente.
   • otro tumor sólido primario tratado con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente, y ningún tratamiento administrado durante los últimos 2 años.

2. Presencia de patología del SNC no controlada clínicamente significativa, como epilepsia, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, síndrome cerebral orgánico o psicosis.

   Se permite la presencia de lo siguiente: dolores de cabeza, vómitos, parálisis nerviosa.

3. Lesión traumática significativa o cirugía mayor (cirugía mayor significa apertura de una cavidad corporal, por ejemplo, toracotomía, laparotomía, resección laparoscópica de órganos y procedimientos ortopédicos mayores, por ejemplo, reemplazo de articulaciones, reducción abierta y fijación interna) dentro de los 14 días posteriores al día 1 de la dosificación programada.
4. Participantes con infecciones no controladas (virales, bacterianas o fúngicas) según el criterio del IP. Las infecciones controladas con agentes antimicrobianos concurrentes son aceptables y la profilaxis antimicrobiana según las pautas institucionales es aceptable.

5. Historia médica de enfermedades cardiovasculares como:

   Enfermedad cardíaca clínicamente significativa definida como insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), arritmia o anomalía de la conducción que requiere medicación o miocardiopatía. Esto se revisará durante el examen EKG/ECHO, así como la documentación previa.

6. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
7. Los participantes pueden ser excluidos si actualmente están inscritos en otro ensayo clínico en curso con productos en investigación.
8. Cirrosis hepática u otra enfermedad hepática grave activa o con sospecha de abuso activo de alcohol.
9. Participantes que no pueden o no quieren cumplir con todos los requisitos del estudio en cuanto a visitas clínicas, exámenes, pruebas y procedimientos.
10. Si el participante no se ha recuperado de quimioterapia, cirugía o radiación anteriores antes del inicio de los medicamentos del estudio.
11. Otra afección médica o psiquiátrica grave, no controlada, aguda o crónica o anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente sea inadecuado. para inscribirse en este estudio.
12. Participantes con infección por VIH activa/no controlada, SIDA o que actualmente estén tomando medicamentos contraindicados para el control del VIH. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a todos los agentes utilizados en el estudio. Dado que cada reacción puede variar desde prurito leve hasta anafilaxia, la reacción se discutirá con IP antes de excluir al participante.