Et fase I-studie af Hyper-CVAD i kombination med Venetoclax hos pædiatriske patienter med recidiverende eller refraktære akutte leukæmier, der er af lymfoid afstamning, herunder bi-fænotypiske eller udifferentierede leukæmier

Inklusionskriterier:

1. Tilbagefaldende59/refraktære leukæmier som defineret som:

   1. Pædiatriske, teenagere eller unge voksne patienter med recidiverende eller refraktære akutte leukæmier, der er af den lymfoide afstamning, herunder bi-fænotypiske eller udifferentierede leukæmier i henhold til NCCN v2.2021 og W.H.O. klassificering i recidiv eller primær refraktær.
   2. Deltagerne skal have ≥5 % blaster i knoglemarven som vurderet ved morfologi. Men hvis en tilstrækkelig knoglemarvsprøve ikke kan opnås, kan patienter indskrives, hvis der er utvetydige tegn på leukæmi med ≥5 % blaster i det perifere blod.
2. Deltagerne har tilstrækkelig præstationsstatus (ECOG ≤2) for patienter ≥16 år, Lansky-score >50 for patienter <16 år.
3. Deltagerne skal være ≥ 2 år gamle eller mindre end eller lig med 21 år på tidspunktet for underskrivelsen/eller have fuldmagt til at underskrive det informerede samtykke for at blive tilmeldt undersøgelsen.
4. Deltagere med asymptomatisk CNS-sygdom er kvalificerede (se også Eksklusionskriterium 4.2, #2).

5. Disse tilstande er tilladt ved undersøgelse: tilstande, der kræver kronisk systemisk glukokortikoidbrug, såsom autoimmun sygdom, graft versus host sygdom (GVHD) (velkontrolleret med en stabil dosis af steroid eller alternativ behandling) eller svær astma. Deltagerne får også lov til op til 5 dage med glukokortikoider som cytoreduktion, brug af hydroxyurinstof og brug af cytarabin op til 2gm/m2. Dette bør også drøftes med PI.

   en. For deltagere i kronisk glukokortikoidbehandling: Deltagerne skal have stabile systemiske steroiddoser på mindre end eller lig med 11,6 mg/m2 (max. 20 mg) prednison dagligt, dvs. I perioder med dosering af dexamethason (cyklus 1, 3, 5 og 7): Hold kroniske steroider på dage, hvor dexamethason gives, og genoptag derefter den normale planlagte dosering af kronisk steroid den følgende dag.

   ii. Deltagere på kroniske steroider > 11,6 mg/m2 (20 mg max) prednisonækvivalent vil blive udelukket fra undersøgelsen.

   b. Brug af topiske steroider til kutan graft-versus-host-sygdom (GVHD) er tilladt.

   c. Deltagerne bør være mindst 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) fra tidligere behandling, bortset fra hydroxyurinstof, glukokortikoider eller lavdosis cytarabin (som nævnt ovenfor) for at opretholde blasttælling før påbegyndelse af studieterapi.

6. Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion og laboratorieresultater (opnået inden for 14 dage efter tilmelding:

   6.1. Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN). Deltagere med kendt Gilberts syndrom kan have en total bilirubin på op til ≤3 x ULN.

   6.2. Tilstrækkelig nyrefunktion (kreatininclearance >30 ml/min), medmindre det er relateret til sygdommen.

   6.3. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN medmindre i tilfælde af mistanke om leukæmi leverpåvirkning Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum eller urin beta-humant choriongonadotropin (ƒÀ-HCG) graviditetstestresultat inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler og skal acceptere at bruge en af ​​følgende effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Virkningerne af disse forsøgsmidler på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi kemoterapeutiske og hæmmende midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) forud for studieoptagelse og for varigheden af ​​studiedeltagelsen. (Se graviditetsvurderingspolitik MD Andersons institutionelle politik # CLN1114). Dette omfatter alle kvindelige patienter, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

   • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
   • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
   • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).

   • Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

     • Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, forsøgsperson/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
7. Mænd skal informere lægen med det samme, hvis partneren bliver gravid eller har mistanke om graviditet. Mens i denne undersøgelse og i 30 dage efter den sidste behandling, bør patienten ikke donere sæd med henblik på reproduktion. Han skal bruge kondom, mens han er i denne undersøgelse og i 30 dage efter den sidste behandling.
8. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af al administration af undersøgelseslægemidlet. Deltagerne skal have haft mindst 30 dage mellem tidligere hæmatopoietisk stamcelletransplantation og første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
10. Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
12. Deltagere med CD19+ B-ALL skal have modtaget CD19-styret behandling, før de overvejes til at blive tilmeldt denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller nuværende historie med en sekundær eller anden primær tumor eller en kronisk myeloid leukæmi (CML) blastkrise med undtagelse af:

   • kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft,
   • anden primær solid tumor behandlet med helbredende hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede, og ingen behandling administreret i løbet af de sidste 2 år.

2. Tilstedeværelse af klinisk signifikant ukontrolleret CNS-patologi såsom epilepsi, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, organisk hjernesyndrom eller psykose.

   Tilstedeværelse af følgende er tilladt: hovedpine, opkastning, nerveparese.

3. Betydelig traumatisk skade eller større operation (større operation betyder åbning af et kropshulrum, f.eks. thorakotomi, laparotomi, laparoskopisk organresektion og større ortopædiske procedurer, f.eks. ledudskiftning, åben reduktion og intern fiksering) inden for 14 dage efter planlagt dosering dag 1.
4. Deltagere med ukontrollerede infektioner (virale, bakterielle eller svampe) efter PI's skøn. Infektioner kontrolleret med samtidige antimikrobielle midler er acceptable, og antimikrobiel profylakse i henhold til institutionelle retningslinjer er acceptabel.

5. Sygehistorie med hjertekarsygdomme såsom:

   Klinisk signifikant hjertesygdom defineret som kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV), arytmi eller ledningsabnormitet, der kræver medicin, eller kardiomyopati. Dette vil blive gennemgået under screening af EKG/ECHO samt forudgående dokumentation.

6. Kvinder, der er gravide eller ammende.
7. Deltagere kan blive udelukket, hvis de i øjeblikket er tilmeldt et andet igangværende klinisk forsøg med forsøgsprodukter.
8. Levercirrhose eller anden aktiv alvorlig leversygdom eller med mistanke om aktivt alkoholmisbrug.
9. Deltagere, der ikke er i stand til eller villige til at overholde alle undersøgelseskrav til kliniske besøg, undersøgelser, tests og procedurer.
10. Hvis deltageren ikke er kommet sig fra tidligere kemoterapi, operation, stråling før starten af ​​studiemedicin.
11. Andre alvorlige, ukontrollerede akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller ville gøre patienten upassende til optagelse i dette studie.
12. Deltagere med aktiv/ukontrolleret HIV-infektion, AIDS eller i øjeblikket tager kontraindiceret medicin til HIV-kontrol Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til alle midler, der er brugt i undersøgelsen. Da hver reaktion kan variere fra mild kløe til anafylaksi, vil reaktionen blive diskuteret med PI inden udelukkelse af deltager.