二表現型白血病または未分化白血病を含むリンパ系系統の再発または難治性急性白血病の小児患者を対象としたベネトクラクスとの併用によるハイパーCVADの第I相試験

包含基準:

1. 再発59/難治性白血病は次のように定義されます。

   1. NCCN v2.2021およびW.H.O.に準拠した二表現型白血病または未分化白血病を含むリンパ系の再発または難治性急性白血病の小児、青年、または若年成人患者。 再発または原発性難治性の分類。
   2. 参加者は、形態学的に評価して骨髄内に芽細胞が 5% 以上存在する必要があります。 ただし、適切な骨髄サンプルが採取できない場合でも、末梢血中に 5% 以上の芽球が存在する白血病の明白な証拠があれば、患者を登録することができます。
2. 参加者は、16 歳以上の患者については適切なパフォーマンス ステータス (ECOG ≤2)、16 歳未満の患者については Lansky スコア >50 を持っています。
3. 参加者は、研究に登録するためのインフォームドコンセントに署名した時点、または代理人に署名してもらった時点で、2 歳以上、または 21 歳以下でなければなりません。
4. 無症候性の中枢神経系疾患の参加者は適格です（除外基準 4.2、#2 も参照）。

5. これらの症状は研究で許可されています：自己免疫疾患、移植片対宿主病（GVHD）（安定用量のステロイドまたは代替療法で十分に制御されている）、または重度の喘息など、慢性的な全身性グルココルチコイドの使用を必要とする症状。 参加者には、細胞減少として最大 5 日間のグルココルチコイドの投与、ヒドロキシ尿素の使用、および最大 2gm/m2 のシタラビンの使用も許可されます。 これについてもPIと話し合う必要があります。

   ａ． 慢性糖質コルチコイド療法を受けている参加者の場合: 参加者は、毎日 11.6mg/m2 (最大 20mg) 以下の安定した全身ステロイド用量のプレドニゾンを i. 投与する必要があります。 デキサメタゾン投与期間中 (サイクル 1、3、5、および 7): デキサメタゾンが投与される日は慢性ステロイドの投与を中止し、翌日に通常の予定の慢性ステロイド投与を再開します。

   ii.プレドニゾン相当量が 11.6mg/m2 (最大 20mg) を超える慢性ステロイドを服用している参加者は研究から除外されます。

   b. 皮膚移植片対宿主病（GVHD）に対する局所ステロイドの使用は許可されています。

   c.参加者は、治験治療開始前に芽細胞数を維持するために、ヒドロキシウレア、グルココルチコイドまたは低用量シタラビン（前述）以外の前治療から少なくとも2週間または5半減期（いずれか長い方）が経過している必要があります。

6. 参加者は適切な臓器機能と検査結果（登録後 14 日以内に取得されたもの）を持っている必要があります。

   6.1. 総血清ビリルビン ≤1.5 x 正常上限 (ULN)。 ギルバート症候群であることがわかっている参加者は、総ビリルビン値が最大 3 x ULN である可能性があります。

   6.2. 病気に関連しない限り、適切な腎機能（クレアチニンクリアランス > 30mL/分）。

   6.3. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3 x ULN;白血病性肝関与が疑われる場合を除き、ULN×5倍以下 妊娠の可能性のある女性は、治験薬の初回投与前14日以内に血清または尿中のβ-ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（β-HCG）妊娠検査結果が陰性であり、同意する必要がある研究期間中および研究薬の最後の投与後3か月間、以下の効果的な避妊法のいずれかを使用すること。

   これらの治験薬が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 この理由と、この試験で使用される化学療法剤や阻害剤、その他の治療薬には催奇形性があることが知られているため、妊娠の可能性のある女性と男性は適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。研究参加前および研究参加期間中。 (妊娠評価ポリシー MD アンダーソン施設ポリシー # CLN1114 を参照)。 これには、患者に以下のいずれかの該当する除外因子が存在しない限り、月経開始（8 歳以上）から 55 歳までのすべての女性患者が含まれます。

   • 閉経後（連続 12 か月以上月経がない）。
   • -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
   • 卵巣不全（卵胞刺激ホルモンおよび更年期障害のエストラジオール、全骨盤放射線療法を受けている人）。

   • -両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。

     • 承認されている避妊方法は次のとおりです。 ホルモン避妊（つまり、避妊） 経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の被験者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
7. 男性は、パートナーが妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合には、直ちに医師に報告する必要があります。 この研究中および最後の治療後 30 日間は、患者は生殖を目的として精子を提供すべきではありません。 この研究中および最後の治療後 30 日間はコンドームを使用する必要があります。
8. このプロトコルで治療を受けている、またはこのプロトコルに登録されている男性は、研究前、研究参加期間中、およびすべての研究薬物投与の完了後4か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。 参加者は、前回の造血幹細胞移植と治験薬の初回投与との間に少なくとも30日の間隔がなければなりません。
9. 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある参加者については、抑制療法が必要な場合には、HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
10. C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある参加者は治療を受け、治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染症の参加者は、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。
11. 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
12. CD19+ B-ALL の参加者は、この研究への登録が検討される前に CD19 指向性療法を受けている必要があります。

除外基準:

1. 以下を除く二次性腫瘍またはその他の原発腫瘍または慢性骨髄性白血病（CML）急性転化の過去または現在の病歴:

   • 治癒的に治療された非黒色腫性皮膚がん、
   • 他の原発性固形腫瘍は治癒目的で治療されており、既知の活動性疾患は存在せず、過去 2 年間に治療は行われていない。

2. てんかん、不全麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、器質性脳症候群、精神病などの臨床的に重大な制御されていないCNS病状の存在。

   以下の症状の存在は許容されます：頭痛、嘔吐、神経麻痺。

3. 重大な外傷または大手術（大手術とは、開胸術、開腹術、腹腔鏡による臓器切除などの体腔の開口、および大規模な整形外科的処置、たとえば胸部切除術などを意味します） 関節置換術、観血的整復および内固定）予定投与日 1 日から 14 日以内。
4. PIの裁量により、制御不能な感染症（ウイルス、細菌、または真菌）を患っている参加者。 同時抗菌薬で管理されている感染症は許容され、施設のガイドラインに従った抗菌予防も許容されます。

5. 以下のような心血管疾患の病歴:

   うっ血性心不全（NYHAクラスIIIまたはIV）、投薬を必要とする不整脈または伝導異常、または心筋症として定義される臨床的に重大な心臓疾患。 これは、心電図/エコー検査および事前の文書のスクリーニング中に検討されます。

6. 妊娠中または授乳中の女性。
7. 治験薬を使用した別の進行中の臨床試験に現在登録されている場合、参加者は除外される場合があります。
8. 肝硬変またはその他の活動性重度肝疾患、または活動性アルコール乱用の疑いがある。
9. 臨床訪問、検査、テスト、および手順に関するすべての研究要件に従うことができない、または従う気がない参加者。
10. 参加者が治験薬の開始前に以前の化学療法、手術、放射線治療から回復していない場合。
11. 治験責任医師の意見によると、治験参加や治験製品の投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、あるいは治験結果の解釈を妨げる可能性がある、および/または患者を不適切な状態にする可能性がある、その他の重度で管理されていない急性または慢性の医学的または精神医学的状態または検査異常この研究への登録のために。
12. 活動性/制御不能なHIV感染症、エイズを患っている参加者、または現在HIV対策のために禁忌薬を服用している参加者 研究で使用されたすべての薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。 各反応は軽度のそう痒症からアナフィラキシーまでさまざまであるため、参加者を除外する前に反応について PI と話し合ってください。