Badanie fazy I dotyczące hiper-CVAD w skojarzeniu z wenetoklaksem u dzieci i młodzieży z nawrotowymi lub opornymi na leczenie ostrymi białaczkami pochodzenia limfoidalnego, w tym białaczkami bifenotypowymi lub niezróżnicowanymi

Kryteria przyjęcia:

1. Białaczki nawrotowe59/oporne na leczenie definiowane jako:

   1. Dzieci, młodzież lub młodzi dorośli z nawrotowymi lub opornymi na leczenie ostrymi białaczkami pochodzenia limfoidalnego, w tym białaczkami bifenotypowymi lub niezróżnicowanymi zgodnie z NCCN v2.2021 i W.H.O. klasyfikacja jako nawrotowa lub pierwotnie oporna na leczenie.
   2. Uczestnicy muszą mieć ≥5% blastów w szpiku kostnym, co ocenia się na podstawie morfologii. Jeżeli jednak nie można uzyskać odpowiedniej próbki szpiku kostnego, do badania można włączyć pacjentów, jeśli istnieją jednoznaczne dowody na białaczkę z ≥5% blastów we krwi obwodowej.
2. Uczestnicy mają odpowiedni stan sprawności (ECOG ≤2) dla pacjentów w wieku ≥16 lat, wynik Lansky'ego >50 dla pacjentów w wieku <16 lat.
3. Uczestnicy muszą mieć co najmniej 2 lata lub mniej niż 21 lat w momencie podpisywania świadomej zgody lub posiadania przez pełnomocnika podpisu świadomej zgody na udział w badaniu.
4. Kwalifikują się uczestnicy z bezobjawową chorobą OUN (patrz także Kryterium Wykluczenia 4.2, nr 2).

5. W badaniu dozwolone są następujące schorzenia: stany wymagające przewlekłego ogólnoustrojowego stosowania glikokortykosteroidów, takie jak choroba autoimmunologiczna, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) (dobrze kontrolowana przy stałej dawce steroidu lub terapii alternatywnej) lub ciężka astma. Uczestnikom wolno także przez 5 dni stosować glikokortykosteroidy w ramach cytoredukcji, stosować hydroksymocznik i cytarabinę w dawce do 2 g/m2. Należy to również omówić z PI.

   A. Dla uczestników stosujących przewlekłą terapię glikokortykosteroidami: Uczestnicy powinni przyjmować stałe ogólnoustrojowe dawki steroidów mniejsze lub równe 11,6 mg/m2 (maksymalnie 20 mg) prednizonu dziennie, tj. W okresach dawkowania deksametazonu (cykle 1, 3, 5 i 7): Wstrzymać przewlekłe steroidy w dniach podawania deksametazonu, a następnego dnia wznowić normalnie zaplanowane dawkowanie steroidów.

   II. Uczestnicy przyjmujący przewlekle steroidy w dawce równoważnej prednizonu > 11,6 mg/m2 (maks. 20 mg) zostaną wykluczeni z badania.

   B. W leczeniu skórnej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) dozwolone jest stosowanie miejscowych steroidów.

   C. Uczestnikom powinno upłynąć co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest dłuższy) od wcześniejszego leczenia innym niż hydroksymocznik, glukokortykoidy lub mała dawka cytarabiny (jak wspomniano powyżej), aby utrzymać liczbę blastów przed rozpoczęciem badanej terapii.

6. Uczestnicy muszą posiadać prawidłową czynność narządów i wyniki badań laboratoryjnych (uzyskane w ciągu 14 dni od rejestracji:

   6.1. Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN). Uczestnicy ze znanym zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny całkowitej do ≤3 x GGN.

   6.2. Prawidłowa czynność nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min), chyba że ma to związek z chorobą.

   6.3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 x GGN; ≤5 x GGN, chyba że podejrzewa się zajęcie wątroby przez białaczkę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (ƒÀ-HCG) w surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i muszą się z tym zgodzić. stosować jedną z poniższych skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   Nie jest znany wpływ tych badanych środków na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, że chemioterapeutyki i środki hamujące, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja). przed przystąpieniem do badania i przez cały okres jego uczestnictwa. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy nr CLN1114). Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

   • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
   • Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii.
   • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).

   • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

     • Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środek plemnikobójczy. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
7. Mężczyźni muszą natychmiast poinformować lekarza, jeśli partnerka zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę. W trakcie tego badania i przez 30 dni po ostatnim zabiegu pacjentka nie powinna oddawać nasienia w celu rozrodu. W trakcie tego badania i przez 30 dni po ostatnim zabiegu będzie musiał używać prezerwatywy.
8. Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres uczestnictwa w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania całego badanego leku. Uczestnicy musieli upłynąć co najmniej 30 dni pomiędzy wcześniejszym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych a pierwszą dawką badanego leku.
9. W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
10. Uczestnicy, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalny poziom wirusa HCV.
11. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
12. Uczestnicy z CD19+ B-ALL muszą przejść terapię ukierunkowaną na CD19 przed rozważeniem ich włączenia do tego badania.

Kryteria wyłączenia:

1. W przeszłości lub obecnie występuje wtórny lub inny guz pierwotny lub przełom blastyczny w przewlekłej białaczce szpikowej (CML), z wyjątkiem:

   • leczniczo leczony nieczerniakowy rak skóry,
   • inny pierwotny guz lity leczony z zamiarem wyleczenia i brak znanej aktywnej choroby oraz brak leczenia w ciągu ostatnich 2 lat.

2. Obecność klinicznie istotnej, niekontrolowanej patologii OUN, takiej jak padaczka, niedowład, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, organiczny zespół mózgowy lub psychoza.

   Dopuszczalne jest występowanie: bólów głowy, wymiotów, porażenia nerwów.

3. Znaczący uraz lub poważny zabieg chirurgiczny (poważny zabieg chirurgiczny oznacza otwarcie jamy ciała, np. torakotomię, laparotomię, laparoskopową resekcję narządu oraz duże zabiegi ortopedyczne, np. chirurgię plastyczną). wymiana stawu, otwarta redukcja i stabilizacja wewnętrzna) w ciągu 14 dni od zaplanowanego dnia dawkowania 1.
4. Uczestnicy z niekontrolowanymi infekcjami (wirusowymi, bakteryjnymi lub grzybiczymi) według uznania PI. Dopuszczalne są zakażenia kontrolowane jednocześnie stosowanymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi i dopuszczalna jest profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa zgodna z wytycznymi instytucji.

5. Historia chorób układu krążenia, takich jak:

   Klinicznie istotna choroba serca zdefiniowana jako zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NYHA), zaburzenia rytmu lub przewodzenia wymagające leczenia lub kardiomiopatia. Zostanie to sprawdzone podczas badań przesiewowych EKG/ECHO, a także wcześniejsza dokumentacja.

6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
7. Uczestnicy mogą zostać wykluczeni, jeśli są obecnie zapisani do innego trwającego badania klinicznego z udziałem badanych produktów.
8. Marskość wątroby lub inna czynna, ciężka choroba wątroby lub podejrzenie nadużywania alkoholu.
9. Uczestnicy, którzy nie są w stanie lub nie chcą spełnić wszystkich wymagań badania dotyczących wizyt klinicznych, badań, testów i procedur.
10. Jeśli uczestnik nie wyzdrowiał po poprzedniej chemioterapii, operacji lub radioterapii przed rozpoczęciem stosowania badanych leków.
11. Inny poważny, niekontrolowany ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii Badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego produktu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i/lub sprawić, że pacjent będzie niewłaściwy o włączenie się do tego badania.
12. Uczestnicy z aktywnym/niekontrolowanym zakażeniem wirusem HIV, AIDS lub aktualnie przyjmujący przeciwwskazane leki w celu kontroli zakażenia wirusem HIV. Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do wszystkich środków stosowanych w badaniu. Ponieważ każda reakcja może różnić się od łagodnego świądu po anafilaksję, reakcja zostanie omówiona z PI przed wykluczeniem uczestnika.