Vaiheen I tutkimus hyper-CVAD:sta yhdistelmänä Venetoclaxin kanssa lapsipotilailla, joilla on uusiutuneita tai refraktaarisia akuutteja leukemioita, jotka ovat lymfoidista sukua, mukaan lukien bi-fenotyyppiset tai erilaistumattomat leukemiat

Sisällyttämiskriteerit:

1. Relapsoituneet59/refraktoriset leukemiat, jotka määritellään seuraavasti:

   1. Lapsipotilaat, nuoret tai nuoret aikuiset potilaat, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia akuutteja leukemioita, jotka kuuluvat lymfaattiseen linjaan, mukaan lukien bi-fenotyyppiset tai erilaistumattomat leukemiat NCCN v2.2021:n ja W.H.O.:n mukaisesti. luokittelu uusiutuneeksi tai primaarisesti tulenkestäväksi.
   2. Osallistujilla tulee olla ≥5 % blasteja luuytimessä morfologian perusteella arvioituna. Jos riittävää luuydinnäytettä ei kuitenkaan saada, potilaat voidaan ottaa mukaan, jos on yksiselitteisiä todisteita leukemiasta, jossa on ≥5 % blasteja perifeerisessä veressä.
2. Osallistujilla on riittävä suorituskykytila ​​(ECOG ≤2) ≥16-vuotiailla potilailla, Lansky-pistemäärä >50 alle 16-vuotiailla potilailla.
3. Osallistujien tulee olla ≥ 2-vuotiaita tai alle 21-vuotiaita allekirjoittaessaan/tai valtakirjalla allekirjoitettaessa tietoisen suostumuksen osallistuakseen tutkimukseen.
4. Osallistujat, joilla on oireeton keskushermostosairaus, ovat kelvollisia (katso myös poissulkemiskriteeri 4.2, #2).

5. Nämä sairaudet ovat sallittuja tutkimuksessa: kroonista systeemistä glukokortikoidien käyttöä vaativat tilat, kuten autoimmuunisairaus, siirrännäissairaus (GVHD) (hyvin hallinnassa vakaalla steroidiannoksella tai vaihtoehtoisella hoidolla) tai vaikea astma. Osallistujat voivat myös käyttää enintään 5 päivää glukokortikoideja sytoreduktiona, käyttää hydroksiureaa ja sytarabiinia enintään 2 gm/m2. Tästä kannattaa keskustella myös PI:n kanssa.

   a. Kroonista glukokortikoidihoitoa saavat osallistujat: Osallistujien tulee saada stabiileja systeemisiä steroidiannoksia, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 11,6 mg/m2 (max 20 mg) prednisonia päivittäin i. Deksametasonin annosteluaikoina (syklit 1, 3, 5 ja 7): Säilytä kroonisia steroideja päivinä, jolloin deksametasonia annetaan, ja jatka sitten normaalisti suunniteltua kroonisten steroidien annostelua seuraavana päivänä.

   ii. Osallistujat, jotka käyttävät kroonisia steroideja > 11,6 mg/m2 (enintään 20 mg) prednisoniekvivalenttia, suljetaan pois tutkimuksesta.

   b. Paikallisten steroidien käyttö ihosiirrettä vastaan ​​isäntätaudissa (GVHD) on sallittu.

   c. Osallistujien tulee olla vähintään 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) aiemmasta hoidosta, joka on muu kuin hydroksiurea, glukokortikoidit tai pieniannoksinen sytarabiini (kuten edellä mainittiin), jotta blastimäärä pysyy yllä ennen tutkimushoidon aloittamista.

6. Osallistujilla on oltava riittävä elinten toiminta ja laboratoriotulokset (saatu 14 päivän kuluessa ilmoittautumisesta:

   6.1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN). Osallistujilla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini voi olla jopa ≤3 x ULN.

   6.2. Riittävä munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min), ellei se liity sairauteen.

   6.3. alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 3 x ULN; ≤ 5 x ULN, paitsi jos epäillään leukemiaa maksavaurioita Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (ƒÀ-HCG) raskaustestin tulos 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, ja heidän on suostuttava käyttää jotakin seuraavista tehokkaista ehkäisymenetelmistä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

   Näiden tutkittavien aineiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska kemoterapeuttisten ja estävien aineiden sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, raittius). ennen opiskelua ja opintoihin osallistumisen ajaksi. (Katso raskausarviointipolitiikkaa, MD Andersonin institutionaalista politiikkaa nro CLN1114). Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisen (jo 8-vuotiaana) ja 55 vuoden välillä, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista:

   • Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
   • Histerectomia tai molemminpuolinen salpingo-ooforektomia.
   • Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana, jotka ovat saaneet koko lantion sädehoitoa).

   • Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet.

     • Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, transdermaalinen laastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimen sidonta tai kohdun poisto, tutkittava/kumppani vasektomian jälkeinen, istutettavat tai ruiskeena annettavat ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
7. Miesten on ilmoitettava heti lääkärille, jos kumppani tulee raskaaksi tai epäilee raskautta. Tässä tutkimuksessa ja 30 päivään viimeisen hoidon jälkeen potilaan ei tule luovuttaa siittiöitä lisääntymistarkoituksiin. Hänen on käytettävä kondomia tämän tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisen hoidon jälkeen.
8. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta kaiken tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Osallistujilla on oltava vähintään 30 päivää aikaisemman hematopoieettisen kantasolusiirron ja ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen välillä.
9. Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
10. Osallistujien, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat osallistujat ovat kelpoisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
11. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
12. Osallistujien, joilla on CD19+ B-ALL, on oltava saaneet CD19-ohjattua hoitoa ennen kuin heidät harkitaan osallistumista tähän tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi tai nykyinen sekundaarinen tai muu primaarinen kasvain tai krooninen myelooinen leukemia (CML) -blastikriisi, lukuun ottamatta:

   • parantavasti hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä,
   • muu primaarinen kiinteä kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, eikä tunnettua aktiivista sairautta esiintynyt, eikä hoitoa ole annettu viimeisen 2 vuoden aikana.

2. Kliinisesti merkittävä hallitsematon keskushermoston patologia, kuten epilepsia, pareesi, afasia, aivohalvaus, vakavat aivovammat, orgaaninen aivosyndrooma tai psykoosi.

   Seuraavien esiintyminen on sallittua: päänsärky, oksentelu, hermovamma.

3. Merkittävä traumaattinen vamma tai suuri leikkaus (suurleikkaus tarkoittaa ruumiinontelon avaamista, esim. torakotomiaa, laparotomiaa, laparoskooppista elimen resektiota ja suuria ortopedisia toimenpiteitä, esim. nivelen tekonivelleikkaus, avoin pienennys ja sisäinen kiinnitys) 14 päivän kuluessa suunnitellusta annostelupäivästä 1.
4. Osallistujat, joilla on hallitsemattomia infektioita (virus-, bakteeri- tai sieni-infektioita) PI:n harkinnan mukaan. Infektiot, joita voidaan hallita samanaikaisilla mikrobilääkkeillä, ovat hyväksyttäviä, ja mikrobien vastainen profylaksi laitoksen ohjeiden mukaan on hyväksyttävää.

5. Sydän- ja verisuonitautien sairaushistoria, kuten:

   Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, joka määritellään kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III tai IV), rytmihäiriö tai lääkitystä vaativa johtumishäiriö tai kardiomyopatia. Tämä tarkistetaan EKG/ECHO-seulonnan sekä aiempien asiakirjojen yhteydessä.

6. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
7. Osallistujat voidaan sulkea pois, jos he ovat tällä hetkellä mukana toisessa meneillään olevassa kliinisessä tutkimuksessa tutkimustuotteilla.
8. Maksakirroosi tai muu aktiivinen vakava maksasairaus tai jos epäillään aktiivista alkoholin väärinkäyttöä.
9. Osallistujat, jotka eivät pysty tai eivät halua noudattaa kaikkia kliinisiä käyntejä, tutkimuksia, testejä ja toimenpiteitä koskevia tutkimusvaatimuksia.
10. Jos osallistuja ei ole toipunut aiemmasta kemoterapiasta, leikkauksesta, säteilystä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.
11. Muu vakava, hallitsematon akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja/tai tehdä potilaan sopimattomaksi tähän tutkimukseen ilmoittautumista varten.
12. Osallistujat, joilla on aktiivinen/kontrolloimaton HIV-infektio, AIDS tai jotka käyttävät tällä hetkellä vasta-aiheisia lääkkeitä HIV-torjuntaan. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kaikki tutkimuksessa käytetyt aineet. Koska jokainen reaktio voi vaihdella lievästä kutinasta anafylaksiin, reaktiosta keskustellaan PI:n kanssa ennen osallistujan sulkemista pois.