Eine Phase-I-Studie zu Hyper-CVAD in Kombination mit Venetoclax bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierten oder refraktären akuten Leukämien der lymphatischen Linie, einschließlich biphänotypischer oder undifferenzierter Leukämien

Einschlusskriterien:

1. Rezidivierte59/refraktäre Leukämien im Sinne von:

   1. Pädiatrische, jugendliche oder junge erwachsene Patienten mit rezidivierten oder refraktären akuten Leukämien der lymphatischen Linie, einschließlich biphänotypischer oder undifferenzierter Leukämien gemäß NCCN v2.2021 und W.H.O. Einstufung in Rezidiv oder primär refraktär.
   2. Die Teilnehmer müssen ≥5 % Blasten im Knochenmark haben, wie anhand der Morphologie beurteilt. Wenn jedoch keine ausreichende Knochenmarksprobe entnommen werden kann, können Patienten aufgenommen werden, wenn eindeutige Hinweise auf eine Leukämie mit ≥5 % Blasten im peripheren Blut vorliegen.
2. Die Teilnehmer haben einen angemessenen Leistungsstatus (ECOG ≤2) für Patienten ≥16 Jahre, einen Lansky-Score >50 für Patienten <16 Jahre.
3. Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung bzw. der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zur Aufnahme in das Studium ≥ 2 Jahre oder höchstens 21 Jahre alt sein.
4. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit asymptomatischer ZNS-Erkrankung (siehe auch Ausschlusskriterium 4.2, Nr. 2).

5. Folgende Erkrankungen sind in der Studie zulässig: Erkrankungen, die eine chronische systemische Anwendung von Glukokortikoiden erfordern, wie z. B. Autoimmunerkrankungen, Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) (gut kontrolliert mit einer stabilen Steroiddosis oder einer alternativen Therapie) oder schweres Asthma. Den Teilnehmern sind außerdem bis zu 5 Tage lang Glukokortikoide wie Zytoreduktion, die Verwendung von Hydroxyharnstoff und die Verwendung von Cytarabin bis zu 2 g/m2 gestattet. Dies sollte auch mit PI besprochen werden.

   A. Für Teilnehmer unter chronischer Glukokortikoidtherapie: Die Teilnehmer sollten stabile systemische Steroiddosen von höchstens 11,6 mg/m2 (maximal 20 mg) Prednison täglich i. Während der Dexamethason-Dosierung (Zyklen 1, 3, 5 und 7): Halten Sie an den Tagen, an denen Dexamethason verabreicht wird, die chronische Steroiddosierung an und nehmen Sie am nächsten Tag die normal geplante chronische Steroiddosierung wieder auf.

   ii. Teilnehmer, die chronische Steroide > 11,6 mg/m2 (maximal 20 mg) Prednisonäquivalent einnehmen, werden von der Studie ausgeschlossen.

   B. Die Verwendung topischer Steroide bei der kutanen Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) ist zulässig.

   C. Die Teilnehmer sollten mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) seit der vorherigen Therapie zurückliegen, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, Glukokortikoiden oder niedrig dosiertem Cytarabin (wie oben erwähnt), um die Blastenzahl vor Beginn der Studientherapie aufrechtzuerhalten.

6. Die Teilnehmer müssen über ausreichende Organfunktionen und Laborergebnisse verfügen (innerhalb von 14 Tagen nach der Anmeldung erhalten):

   6.1. Gesamtserumbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Teilnehmer mit bekanntem Gilbert-Syndrom können einen Gesamtbilirubinwert von bis zu ≤3 x ULN haben.

   6.2. Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min), sofern sie nicht mit der Krankheit zusammenhängt.

   6.3. Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN, außer bei Verdacht auf eine leukämische Leberbeteiligung. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Schwangerschaftstestergebnis auf beta-humanes Choriongonadotropin (ƒÀ-HCG) im Serum oder Urin haben und zustimmen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine der folgenden wirksamen Verhütungsmethoden anzuwenden.

   Die Auswirkungen dieser Prüfsubstanzen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Chemotherapeutika und Hemmstoffe sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

   • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
   • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
   • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).

   • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

     • Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
7. Männer müssen den Arzt sofort informieren, wenn die Partnerin schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet. Während dieser Studie und 30 Tage nach der letzten Behandlung sollte der Patient kein Sperma zum Zwecke der Fortpflanzung spenden. Er muss während dieser Studie und 30 Tage nach der letzten Behandlung ein Kondom benutzen.
8. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss aller Studienmedikamente eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Bei den Teilnehmern müssen zwischen der vorherigen hämatopoetischen Stammzelltransplantation und der ersten Dosis des Studienmedikaments mindestens 30 Tage vergangen sein.
9. Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
10. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
12. Teilnehmer mit CD19+ B-ALL müssen eine CD19-gerichtete Therapie erhalten haben, bevor sie für die Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte eines sekundären oder anderen primären Tumors oder einer Explosionskrise bei chronisch-myeloischer Leukämie (CML), mit Ausnahme von:

   • kurativ behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs,
   • Anderer primärer solider Tumor, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei dem keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt und in den letzten 2 Jahren keine Behandlung durchgeführt wurde.

2. Vorliegen einer klinisch signifikanten unkontrollierten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.

   Folgende Symptome sind zulässig: Kopfschmerzen, Erbrechen, Nervenlähmung.

3. Schwere traumatische Verletzung oder größere Operation (große Operation bedeutet Öffnung einer Körperhöhle, z. B. Thorakotomie, Laparotomie, laparoskopische Organresektion und größere orthopädische Eingriffe, z. B. Gelenkersatz, offene Reposition und interne Fixierung) innerhalb von 14 Tagen nach dem geplanten Dosierungstag 1.
4. Teilnehmer mit unkontrollierten Infektionen (Virus, Bakterien oder Pilze) nach Ermessen des PI. Infektionen, die gleichzeitig mit antimikrobiellen Mitteln kontrolliert werden, sind akzeptabel, und eine antimikrobielle Prophylaxe gemäß den institutionellen Richtlinien ist akzeptabel.

5. Medizinische Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie:

   Klinisch signifikante Herzerkrankung, definiert als kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), Arrhythmie oder Erregungsleitungsstörung, die Medikamente erfordert, oder Kardiomyopathie. Dies wird während des EKG/ECHO-Screenings sowie der vorherigen Dokumentation überprüft.

6. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
7. Teilnehmer können ausgeschlossen werden, wenn sie derzeit an einer anderen laufenden klinischen Studie mit Prüfpräparaten teilnehmen.
8. Leberzirrhose oder andere aktive schwere Lebererkrankung oder mit Verdacht auf aktiven Alkoholmissbrauch.
9. Teilnehmer, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, alle Studienanforderungen für klinische Besuche, Untersuchungen, Tests und Verfahren zu erfüllen.
10. Wenn sich der Teilnehmer vor Beginn der Studienmedikamente nicht von einer früheren Chemotherapie, Operation oder Bestrahlung erholt hat.
11. Andere schwere, unkontrollierte akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Patienten ungeeignet machen könnten für die Einschreibung in dieses Studium.
12. Teilnehmer mit aktiver/unkontrollierter HIV-Infektion, AIDS oder aktueller Einnahme kontraindizierter Medikamente zur HIV-Kontrolle. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie alle in der Studie verwendeten Wirkstoffe zurückzuführen sind. Da jede Reaktion von leichtem Juckreiz bis hin zu Anaphylaxie variieren kann, wird die Reaktion vor dem Ausschluss des Teilnehmers mit PI besprochen.