Studie pro posouzení CMR316 u zdravých dobrovolníků a pacientů s idiopatickou plicní fibrózou

Kritéria pro zařazení: Část 1 a 2

• Zdraví muži nebo netěsňující, ne-lacting zdravé ženy ne Childbearingového potenciálu ve věku 18-60 let.
• Musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) 18-33 kg/m2 měřeno při screeningu.
• Hmotnost ≤ 100 kg při screeningu.
• Normální funkce plic, definovaná jako: FVC a FEV1> 80% předpovězeno (na základě věku, výšky, rasy, pohlaví, SAO2> 95% na vzduchu místnosti.
• Srdeční frekvence mezi 50 a 90 rytmů za minutu (bpm).
• Dobrý stav zdraví (mentálně i fyzicky), jak ukazuje komplexní klinické hodnocení (podrobná anamnéza a úplné fyzické vyšetření) a bezpečnostní postupy pro screening.

Kritéria pro zařazení: Část 3

• Diagnóza IPF americkou hrudní společností/ERS (Evropská respirační společnost)/JRS (Japonská respirační společnost)/ALAT (Latinská Amerika Thoracic Society) 2011 do pěti let před souhlasem.
• Muži nebo netěsňující, ne-lactingové ženy ne Childbearingového potenciálu.
• Věk ≥ 40 let.
• Mírný až střední IPF, jak je definován předpokládaným FVC ≥ 55% normálního a předpokládaného DLCO> 40% normálního screeningu.
• Subjekty, které dostávají perorální pirfenidon nebo nintedanib pro léčbu IPF, se mohou zúčastnit, pokud se léčily stabilní, dobře tolerovanou dávkou (jak je stanoveno vyšetřovatelem), po dobu nejméně 8 týdnů před souhlasem bez změn v dávce terapie a předpokládaným plánem se předpokládalo v průběhu studijní účasti.
• Musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu, který musí být získán před jakýmikoli postupy studie.
• Musí být ochotný a schopen dodržovat všechny požadavky na studium

Kritéria pro vyloučení: Část 1 a 2

• Vážná nepříznivá reakce nebo vážná hypersenzitivita na jakýkoli lék nebo pomocné látky na formulaci.
• Přítomnost nebo anamnéza klinicky významné přecitlivělosti (např. Anafylaxe, angioedém, Stevens-Johnsonův syndrom) nebo alergie, jak je posuzováno vyšetřovatelem. Subjekty s anamnézou sezónní rýmy (senná horečka) nebo astma v dětství se mohou zúčastnit, pokud tyto podmínky nejsou aktivní nebo se očekává, že budou během účasti subjektu aktivní.
• K historii klinicky významného kardiovaskulárního, kůže, ledvinového, jaterního, respiračního nebo gastrointestinálního onemocnění (s výjimkou cholecystektomie), neurologické nebo psychiatrické poruchy, onemocnění/infekce/hospitalizace nebo chirurgickým zákrokem do 30 dnů před první dávkou studijního léčiva. Vyloučeny jsou subjekty s anamnézou pankreatitidy, srdečního selhání, akutního selhání ledvin, bulózního pemfigoidu nebo závažné a deaktivující artritidy spojené s názvy bezpečnostních zpráv o perorálních gliptinech.
• Mít špatný žilní přístup, který omezuje flebotomii.
• Alanine aminotransferáza (ALT), aspartát aminotransferáza (AST) a bilirubin nad horním hranicí normálního (zvýšeného bilirubinu v subjektu s Gilbertovým syndromem je povoleno) nebo jiná klinicky významná abnormální klinická chemie, hematologii nebo unalýza, jako je posuzovaná vyšetřovatelem.
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG), protilátka viru hepatitidy C (HCV AB) nebo virus viru lidské imunodeficience (HIV).
• Důkaz zhoršení ledvin při screeningu, jak ukazuje odhadovanou clearance kreatininu (CLCR) <90 ml/min pomocí rovnice chronické onemocnění ledvin 2021 chronické onemocnění ledvin (CKD-EPI) (dodatek 1: rovnice CKD-EPI).
• Subjekty s korigovaným intervalem QT od Frederice (QTCF)> 450 ms při screeningu nebo prvním přijetí.
• Pozitivní vysoce citlivý test těhotenství v séru při screeningu nebo vysoce citlivém testu těhotenství moči při prvním přijetí. Vyloučeni budou těhotné nebo kojící.
• Subjekty, které obdržely jakýkoli vyšetřovací léčivý produkt (IMP) v klinické výzkumné studii do 5 poločasů nebo do 30 dnů před první dávkou (podle toho, co je delší).
• Subjekty, které byly v této studii dříve podány. Subjekty, které se zúčastnily v části 1, nesmí účastnit se části 2.
• Subjekty, které si vzaly, jakýkoli volně prodejné léčivo nebo bylinné opravné prostředky za 15 dnů před prvním podáním IMP. Subjekty užívající předepsané léky v 90 dnech před prvním podáním IMP. Subjekty, které zabírají až 4 g za den acetaminofenu, se mohou zúčastnit, pokud budou přerušeny nejméně 15 dní před prvním podáním IMP. Subjekty užívající inhibitory DPP4 jsou zakázány. Subjekty, které užívají silné inhibitory CYP3A, jsou zakázány.
• Historie jakékoli poruchy užívání látek nebo poruchy užívání alkoholu v posledních 2 letech, na základě diagnostických kritérií v diagnostickém a statistickém manuálu páté vydání (DSM-5).
• Pravidelná konzumace alkoholu u mužů> 21 jednotek týdně a ženy> 14 jednotek týdně (1 jednotka = 12 oz 1 láhev/plechovka piva, 1 oz 40% ducha nebo 5 oz sklenice vína).
• Potvrzený pozitivní test dechu alkoholu při screeningu nebo prvním přijetí.
• Současní kuřáci a ti, kteří mají historii kouření z ≥ 10 balení. Potvrzený pozitivní test kotininu moči při screeningu nebo prvním přijetí.
• Současní uživatelé e-cigaret a produktů nahrazení nikotinu a ti, kteří tyto produkty používali za posledních 12 měsíců.
• Pozitivní výsledek testu pro běžné zneužívání při screeningu a prvním přijetí.
• Muži s těhotnými nebo kojícími partnery.
• Dar na jednotku krve (asi 500 ml) do 2 měsíců nebo darování plazmy do 7 dnů před první dávkou studijního léku.
• Subjekty, které jsou nebo jsou bezprostředními členy rodiny, studijní stránky nebo sponzora zaměstnance.
• Aktivní respirační infekce vyžadující léčbu antibiotiky do 4 týdnů před podpisem ICF.
• Nedostatek vhodnosti pro účast v soudním řízení z jakéhokoli důvodu, jak je posuzován vyšetřovatelem.

Kritéria pro vyloučení: Část 3

• Klinicky významné zhoršení mezi screeningem a 1. dnem.
• Používání jakýchkoli vyšetřovacích léků do 30 dnů nebo 5 poločasů před souhlasem, podle toho, co je delší.
• Vážná nepříznivá reakce nebo vážná hypersenzitivita na jakýkoli inhibitor DPP4 (např. Saxagliptin, sitagliptin) nebo na pomocné látky formulace.
• Použití doplňkového kyslíku pro klidovou hypoxémii.
• Důkaz významného poškození ledvin při screeningu, definovaný v tomto protokolu jako odhadované clearance kreatininu (CLCR) <50 ml/min pomocí rovnice CKD-EPI. Mohou se zúčastnit pacienti s renální nedostatečností CLCR ≥ 50 ml/min se stabilní funkcí ledvin (na klinické diskrétnosti, na základě průměrných zdokumentovaných hodnot klinické chemie po dobu nejméně 6 měsíců).
• Historie klinicky významných a nekontrolovaných lékařských onemocnění nebo klinicky významné abnormální klinické chemie, hematologie nebo analýzy moči, která představuje smysluplné riziko pro subjekt během této studie, jak posoudí vyšetřovatel (např. Srdeční selhání).
• Subjekty s korigovaným QT intervalem Fredericia (QTCF)> 450 ms při screeningu.
• Průměrná délka života <rok.
• Předmět uvedený pro transplantaci plic.
• Hospitalizace nebo vážné onemocnění (jak je stanoveno vyšetřovatelem) během 3 měsíců před souhlasem.
• Alternativní diagnózy, které by mohly vést k plicní fibróze, jako je expozice lékům, záření, azbest.
• Onemocnění pojivové tkáně, které může vést k plicní fibróze, jako je skleroderma nebo revmatoidní artritida.
• Přítomnost klinicky aktivního, lékařsky diagnostikovaného astmatu, chronického obstrukčního plicního onemocnění nebo aktivní infekce.
• Nedostatek vhodnosti pro účast v soudním řízení z jakéhokoli důvodu, jak je posuzován vyšetřovatelem.
• Historie závažného poškození jater nebo AST nebo alt větší než 3krát horní hranice normálního screeningu.
• Použití požadovaných doprovodných léků, které představují významné riziko pro vytváření nepříznivé interakce léčiva s CMR316, hodnocené vyšetřovatelem (po konzultaci se sponzorem a lékařským monitorem sponzora). Konkrétně jsou vyloučeny subjekty s diabetem typu 1 a 2. typu.
• Kouření do roku před souhlasem.