Estudo para avaliar o CMR316 em voluntários saudáveis ​​e pacientes com fibrose pulmonar idiopática

Critérios de inclusão: Parte 1 e 2

• Homens saudáveis ​​ou mulheres saudáveis ​​não gravadas e não que lactações de potencial não filho, de 18 a 60 anos de idade.
• Deve concordar em usar um método de contracepção altamente eficaz.
• Índice de massa corporal (IMC) 18-33 kg/m2, medido na triagem.
• Peso ≤100 kg na triagem.
• A função pulmonar normal, definida como: FVC e FEV1> 80% previam (com base em idade, altura, raça, sexo, SAO2> 95% no ar ambiente.
• Freqüência cardíaca entre 50 e 90 batidas por minuto (BPM).
• Bom estado de saúde (mental e fisicamente), conforme indicado por uma avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado e um exame físico completo) e procedimentos de segurança de triagem.

Critérios de inclusão: Parte 3

• Diagnóstico de FPI pela American Thoracic Society/ERS (Sociedade Respiratória Europeia)/JRS (Sociedade Respiratória Japonesa)/ALAT (Sociedade Torácica da América Latina) 2011 Critérios dentro de cinco anos antes do consentimento.
• Homens ou mulheres não grávidas e não que lactações de potencial não filho.
• Idade ≥ 40 anos.
• IPF leve a moderada, conforme definido pelo FVC previsto ≥ 55% do DLCO normal e previsto> 40% do normal na triagem.
• Os indivíduos que recebem pirfenidona oral ou nintedanibe para o tratamento da IPF podem participar se estiverem em tratamento com uma dose estável e bem tolerada (conforme determinado pelo investigador), por pelo menos 8 semanas antes do consentimento, sem alterações na dose e cronograma de terapia antecipados durante o curso do estudo.
• Deve ser capaz de entender um consentimento informado por escrito, que deve ser obtido antes de qualquer procedimento de estudo.
• Deve estar disposto e capaz de cumprir todos os requisitos de estudo

Critérios de exclusão: Parte 1 e 2

• Reação adversa grave ou hipersensibilidade grave a qualquer medicamento ou aos excipientes de formulação.
• Presença ou história de hipersensibilidade clinicamente significativa (por exemplo, anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson) ou alergia, conforme julgado pelo investigador. Indivíduos com histórico de rinite sazonal (febre do feno) ou asma na infância podem participar se essas condições não estiverem ativas ou se espera que sejam ativas durante a participação do sujeito.
• História de doenças cardiovasculares, de pele, renal, hepática, respiratória ou gastrointestinal (exceto colecistectomia), transtorno neurológico ou psiquiátrico, doença/infecção/hospitalização ou procedimento cirúrgico dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento de estudo. Indivíduos com histórico de pancreatite, insuficiência cardíaca, insuficiência renal aguda, pemfigóide bolhoso ou artrite grave e incapacitante, condições associadas a relatórios de segurança pós -mercado de gliptinas orais.
• Ter acesso venoso deficiente que limita a flebotomia.
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina acima do limite superior do normal (bilirrubina elevada em sujeitos com síndrome de Gilbert é permitida) ou outro química clínica anormal clinicamente significativa.
• Antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBSAG), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV AB) ou resultados de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Evidências de comprometimento renal na triagem, conforme indicado por uma depuração estimada da creatinina (CLCR) de <90 ml/min usando a equação da Epidemiologia da doença renal de 2021 (CKD-EPI) (Apêndice 1: equação CKD-EPI).
• Indivíduos com um intervalo QT corrigido por Fredericia (QTCF) de> 450 ms na triagem ou primeira admissão.
• Teste de gravidez sérica altamente sensível positivo na triagem ou teste de gravidez de urina altamente sensível na primeira admissão. Aqueles que estão grávidas ou lactantes serão excluídos.
• Os indivíduos que receberam qualquer medicamento investigacional (IMP) em um estudo de pesquisa clínica dentro de 5 meias-vidas ou dentro de 30 dias antes da primeira dose (o que for mais longo).
• Os sujeitos que foram administrados anteriormente neste estudo. Os indivíduos que participaram da Parte 1 não têm permissão para participar da Parte 2.
• Os indivíduos que tomaram remédios de medicamentos ou ervas vendidos sem receita nos 15 dias anteriores à primeira administração do IMP. Indivíduos que tomam medicamentos prescritos nos 90 dias anteriores à primeira administração do IMP. Os indivíduos que tomam até 4 g por dia de acetaminofeno podem participar se interromperam pelo menos 15 dias antes da primeira administração do IMP. Os indivíduos que tomam inibidores de DPP4 são proibidos. Os indivíduos que tomam inibidores fortes do CYP3A são proibidos.
• História de qualquer distúrbio do uso de substâncias ou transtorno do uso de álcool nos últimos 2 anos, com base nos critérios de diagnóstico no manual de diagnóstico e estatística Quinta edição (DSM-5).
• Consumo regular de álcool em homens> 21 unidades por semana e mulheres> 14 unidades por semana (1 unidade = 12 oz 1 garrafa/lata de cerveja, 1 oz 40% de espírito ou 5 oz de copo de vinho).
• Um teste de respiração positivo de álcool confirmado na triagem ou primeira admissão.
• Os fumantes atuais e aqueles que têm um histórico de fumantes ≥ 10 pacotes. Um teste de cotinina de urina positiva confirmada na triagem ou primeira admissão.
• Os usuários atuais de cigarros eletrônicos e produtos de substituição de nicotina e aqueles que usaram esses produtos nos últimos 12 meses.
• Resultado do teste positivo para medicamentos comuns de abuso na triagem e primeira admissão.
• Homens com parceiros grávidas ou lactantes.
• Doação de uma unidade de sangue (cerca de 500 mL) dentro de 2 meses ou doação de plasma dentro de 7 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo.
• Os sujeitos que são, ou são familiares imediatos, um local de estudo ou funcionário patrocinador.
• Infecção respiratória ativa que requer tratamento com antibióticos dentro de 4 semanas antes da assinatura da ICF.
• Falta de adequação à participação no julgamento, por qualquer motivo, conforme julgado pelo investigador.

Critérios de exclusão: Parte 3

• Deterioração clinicamente significativa entre a triagem e o dia 1.
• Uso de quaisquer medicamentos investigacionais dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas antes do consentimento, o que for mais longo.
• Reação adversa grave ou hipersensibilidade grave a qualquer inibidor de DPP4 (por exemplo, saxagliptina, sitagliptina) ou os excipientes de formulação.
• Uso de oxigênio suplementar para a hipoxemia em repouso.
• Evidências de comprometimento renal significativo na triagem, definido neste protocolo como uma depuração estimada da creatinina (CLCR) <50 ml/min usando a equação CKD-EPI. Pacientes com insuficiência renal CLCR ≥ 50 ml/min com função renal estável (por discrição clínica, recomendável com base em valores médios de química clínica documentada por pelo menos 6 meses) podem participar.
• História de doenças médicas clinicamente significativas e não controladas ou química clínica anormal clinicamente significativa, hematologia ou análise de urina que representa um risco significativo para o sujeito durante este estudo, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, insuficiência cardíaca).
• Indivíduos com um intervalo QT corrigido por Fredericia (QTCF) de> 450 ms na triagem.
• Expectativa de vida <Um ano.
• Assunto listado para transplante de pulmão.
• Hospitalização ou doença grave (conforme determinado pelo investigador) nos três meses anteriores ao consentimento.
• Diagnósticos alternativos que podem levar à fibrose pulmonar, como exposição a medicamentos, radiação, amianto.
• Doença do tecido conjuntivo que pode levar à fibrose pulmonar, como esclerodermia ou artrite reumatóide.
• Presença de asma clinicamente ativa e diagnosticada clinicamente, doença pulmonar obstrutiva crônica ou infecção ativa.
• Falta de adequação à participação no julgamento, por qualquer motivo, conforme julgado pelo investigador.
• História de comprometimento hepático grave ou AST ou ALT superior a 3 vezes o limite superior do normal na triagem.
• O uso de medicamentos concomitantes necessários que representam um risco significativo para produzir uma interação adversa de medicamentos com o CMR316, avaliada pelo investigador (em consulta com o monitor médico do patrocinador e patrocinador). Especificamente, os indivíduos com diabetes tipo 1 e tipo 2 são excluídos.
• Fumar dentro de um ano antes do consentimento.