Neoadjuvantní s imunochemoterapií Ta1 Plus pro resekabilní NSCLC

Kritéria zahrnutí:

• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let a ≤ 70 let
• S operabilním NSCLC potvrzeným zobrazovacími studiemi a histopatologií. (Stage II-IIIB[N2], podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC-TNM) Staging Manual). Operabilní NSCLC, jak je definováno v Multidisciplinárním konsensuálním prohlášení o klinickém managementu pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia III (vydání 2019), zahrnuje resekovatelné a potenciálně resekovatelné případy. Resekabilní stadium III NSCLC zahrnuje především stadium IIIA N0-1, N2 s jedinou metastázou mediastinální lymfatické uzliny a krátkým průměrem < 2 cm a částečně T4N1 (se solitárními karcinomatózními uzly v různých lalocích stejné plíce). Potenciálně resekabilní NSCLC stadia III zahrnuje některé tumory IIIA a IIIB, obvykle včetně jediné N2 mediastinální lymfatické uzliny s krátkým průměrem < 3 cm, potenciálně resekabilní tumor sulcus superior a potenciálně resekabilní centrální tumor T3 nebo T4.
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze na zobrazení podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.
• Negativní pro mutace ovladače EGFR a ALK
• Se skóre stavu výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1.
• S předpokládanou délkou života > 6 měsíců.
• Žádná předchozí systémová léčba (včetně chirurgického zákroku, chemoterapie, radioterapie, cílené terapie nebo imunoterapie) rakoviny plic.
• Informovaný souhlas podstoupit radikální operaci.
• Žádné kontraindikace k operaci, dle posouzení hrudního chirurga.

• S odpovídající funkcí orgánů a s výsledky laboratorních testů splňujících následující kritéria:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů za posledních 14 dní
  • Počet krevních destiček ≥ 100×10^9/l bez krevní transfuze za posledních 14 dní
  • Hladina hemoglobinu (Hb) ≥ 90 g/l bez krevní transfuze nebo podání erytropoetinu v posledních 14 dnech.
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) a clearance kreatininu (vypočtená Cockcroft-Gaultovou rovnicí) ≥ 60 ml/min.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5×ULN; alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN.
  • Dobrá koagulace, definovaná jako protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN.
  • Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) v referenčním rozmezí. Subjekty s výchozí hladinou TSH mimo normální rozmezí mohou být také zařazeny, pokud jsou hladiny celkového T3 (nebo volného T3) a volného T4 v normálním rozmezí.
  • Hladiny srdečních enzymů jsou v normálních mezích (zařazení je také povoleno, pokud zkoušející považuje laboratorní abnormality za klinicky nevýznamné).
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepčních metod během studie a po dobu 6 měsíců po studii. Pacientky musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením do studie a neměly by kojit. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním antikoncepčních metod během studie a po dobu 6 měsíců po studii.
• Subjekty plně rozumí studii a dobrovolně podepíší formulář informovaného souhlasu před zahájením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiných malignit během 5 let před úvodní dávkou, s výjimkou radikálně léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo karcinomu in situ po radikální resekci.
• Pozitivní na mutace ovladače EGFR a ALK nebo neznámé
• Průběžná účast v jiném intervenčním klinickém hodnocení nebo příjem jiných zkoumaných látek nebo zařízení během 4 týdnů před první dávkou.
• Předchozí multidisciplinární léčba rakoviny plic, včetně, aniž by byl výčet omezující, chirurgie, radioterapie, chemoterapie a/nebo imunoterapie (např. inhibitory PD-1 nebo PD-L1 a inhibitory CTLA-4).
• Použití systémové terapie protinádorovými tradičními čínskými patentovými léky nebo imunomodulačními léky (včetně thymopeptidů, interferonů a interleukinů, s výjimkou lokálního použití pro pleurální výpotky) během 2 týdnů před první dávkou.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. léky modifikující onemocnění, glukokortikoidy a imunosupresiva) během 2 let před první dávkou. Substituční terapie, jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy, nejsou klasifikovány jako systémová terapie.
• Použití systémové terapie glukokortikoidy (s výjimkou intranazální, inhalační nebo jiné topické aplikace) nebo jakékoli jiné imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou. Poznámka: Glukokortikoidy ve fyziologických dávkách (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) jsou povoleny.
• Anamnéza alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace krvetvorných buněk.
• Alergický na léčivou látku nebo pomocné látky studovaného léku.
• Neúplné zotavení z toxicity a/nebo komplikací v důsledku předchozích intervencí (tj. ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnota, s výjimkou únavy a alopecie) před zahájením léčby.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní na protilátky HIV-1/2).

• Neléčená aktivní hepatitida B, definovaná jako pozitivní HBsAg spolu s hladinami HBV-DNA přesahujícími ULN, jak bylo stanoveno klinickou laboratoří výzkumného centra. Poznámka: Subjekty s hepatitidou B mohou být způsobilé, pokud splňují následující kritéria:

  • Virová nálož HBV je < 1000 kopií/ml (200 IU/ml) před první dávkou, přičemž subjekty musí během chemoterapie podstupovat anti-HBV terapii, aby se zabránilo reaktivaci viru.
  • U jedinců s anti-HBc(+), HBsAg(-), anti-HBs(-) a HBV virovou náloží (-) není vyžadována žádná profylaxe HBV, ačkoli by měla být pečlivě sledována virová reaktivace.
• Subjekty s aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV), definovanou jako pozitivní HCV protilátka a hladiny HCV-RNA nad prahem detekce.
• Aplikace živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou. Poznámka: podání inaktivované vakcíny proti chřipce injekčně během 30 dnů před první dávkou je povoleno; avšak jedinci s anamnézou podávání intranazálních živých oslabených vakcín proti chřipce budou vyloučeni.
• Těhotné nebo kojící ženy.

• Subjekty s jakýmkoli závažným nebo nekontrolovaným systémovým stavem, včetně, ale bez omezení na:

  • Významné klidové abnormality EKG v rytmu, vedení nebo morfologii (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok druhého a vyššího stupně, komorové arytmie nebo fibrilace síní), odpovídající závažným a obtížně kontrolovatelným symptomům.
  • Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo chronické srdeční selhání třídy ≥ 2 podle New York Heart Association (NYHA).
  • Arteriální trombóza, embolie nebo ischemie v anamnéze, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, během 6 měsíců před zařazením.
  • Nekontrolovaný krevní tlak se systolickým krevním tlakem (SBP) > 140 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) > 90 mmHg.
  • Anamnéza neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu glukokortikoidy během 1 roku před první dávkou nebo současné klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění.
  • Aktivní tuberkulóza.
  • Aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu.
  • Klinicky aktivní divertikulitida, intraabdominální absces nebo gastrointestinální obstrukce.
  • Onemocnění jater, včetně cirhózy, dekompenzovaného onemocnění jater a akutní/chronické aktivní hepatitidy.
  • Špatně kontrolovaný diabetes mellitus s glykémií nalačno (FBG) > 10 mmol/l.
  • Protein v moči ≥++ při rutinní analýze moči spolu s 24hodinovou hladinou proteinu v moči > 1,0 g.
  • Psychická porucha, která omezuje schopnost pacienta dodržovat léčbu nebo dodržovat protokol.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie; nebo jakýkoli stav, který zkoušející považuje za nevhodný pro studii.