Neoadjuwant z immunochemioterapią Tα1 Plus w leczeniu resekcyjnego NSCLC

Kryteria włączenia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat i ≤ 70 lat
• Z operacyjnym NSCLC potwierdzonym badaniami obrazowymi i histopatologicznym. (Stadium II-IIIB[N2], zgodnie z 8. wydaniem Podręcznika oceny stopnia zaawansowania Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC-TNM)). Operacyjny NSCLC, zgodnie z definicją zawartą w Multidyscyplinarnym oświadczeniu konsensusu w sprawie postępowania klinicznego u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium III (wydanie z 2019 r.), obejmuje przypadki resekcyjne i potencjalnie resekcyjne. Resekcyjny stopień III NSCLC obejmuje głównie stadium IIIA N0-1, N2 z pojedynczym przerzutem do węzłów chłonnych śródpiersia i krótką średnicą < 2 cm oraz kilka T4N1 (z pojedynczymi guzkami nowotworowymi w różnych płatach tego samego płuca). NSCLC w III stopniu zaawansowania, potencjalnie resekcyjny, obejmuje niektóre guzy IIIA i IIIB, zazwyczaj obejmujące pojedynczy węzeł chłonny śródpiersia N2 o krótkiej średnicy < 3 cm, potencjalnie resekcyjny guz bruzdy górnej oraz potencjalnie resekcyjny guz centralny T3 lub T4.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany w badaniu obrazowym zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1.
• Wynik negatywny pod względem mutacji sterownika EGFR i ALK
• Ze stanem sprawności (PS) według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0–1.
• O średniej długości życia > 6 miesięcy.
• Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego (w tym operacji, chemioterapii, radioterapii, terapii celowanej lub immunoterapii) raka płuc.
• Świadoma zgoda na radykalną operację.
• W ocenie torakochirurga nie ma przeciwwskazań do zabiegu.

• Z prawidłową czynnością narządów i wynikami badań laboratoryjnych spełniającymi następujące kryteria:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×10^9/l bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni
  • Liczba płytek krwi ≥ 100×10^9/l bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni
  • Poziom hemoglobiny (Hb) ≥ 90 g/l bez transfuzji krwi lub podawania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni.
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) i klirens kreatyniny (obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min.
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5×GGN; aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5×GGN.
  • Dobra krzepliwość, definiowana jako czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN.
  • Prawidłowa czynność tarczycy, definiowana jako poziom hormonu tyreotropowego (TSH) mieszczący się w zakresie referencyjnym. Do badania można również włączyć pacjentów z wyjściowym poziomem TSH wykraczającym poza prawidłowy zakres, jeśli poziomy całkowitej T3 (lub wolnej T3) i wolnej T4 mieszczą się w normalnym zakresie.
  • Poziom enzymów sercowych mieści się w granicach normy (włączenie jest również dozwolone, jeśli badacz uzna nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych za nieistotne klinicznie).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Pacjentki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie powinny karmić piersią. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Uczestnicy w pełni rozumieją przebieg badania i dobrowolnie podpisują formularz świadomej zgody przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

Kryteria wykluczenia:

• Inne nowotwory złośliwe w wywiadzie w ciągu 5 lat przed podaniem dawki początkowej, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i (lub) raka in situ po radykalnej resekcji.
• Pozytywny pod względem mutacji sterownika EGFR i ALK lub nieznany
• Bieżący udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymanie innych badanych środków lub wyrobów w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
• Wcześniejsze wielodyscyplinarne leczenie raka płuc, w tym między innymi zabieg chirurgiczny, radioterapia, chemioterapia i (lub) immunoterapia (np. inhibitory PD-1 lub PD-L1 i inhibitory CTLA-4).
• Stosowanie terapii ogólnoustrojowej tradycyjnymi chińskimi lekami przeciwnowotworowymi lub lekami immunomodulującymi (w tym tymopeptydami, interferonami i interleukinami, z wyjątkiem stosowania miejscowego w przypadku wysięku opłucnowego) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. lekami modyfikującymi przebieg choroby, glikokortykosteroidami i lekami immunosupresyjnymi) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki. Terapie zastępcze, takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej, nie są klasyfikowane jako leczenie ogólnoustrojowe.
• Stosowanie ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami (z wyłączeniem stosowania donosowego, wziewnego lub innych zastosowań miejscowych) lub innego leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie glukokortykoidów w dawkach fizjologicznych (≤ 10 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednika).
• Historia allogenicznego przeszczepiania narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
• Uczulony na substancję czynną lub substancje pomocnicze badanego leku.
• Niecałkowity powrót do zdrowia po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych wcześniejszymi interwencjami (tj. stopień ≤ 1 lub stan wyjściowy, z wyłączeniem zmęczenia i łysienia) przed rozpoczęciem leczenia.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV-1/2).

• Nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B, określone jako dodatni wynik HBsAg i poziom HBV-DNA przekraczający górną granicę normy określoną przez laboratorium kliniczne ośrodka badawczego. Uwaga: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B mogą się kwalifikować, jeśli spełniają następujące kryteria:

  • Miano wirusa HBV wynosi < 1000 kopii/ml (200 j.m./ml) przed podaniem pierwszej dawki, przy czym pacjenci muszą przechodzić terapię anty-HBV przez cały okres chemioterapii, aby zapobiec reaktywacji wirusa.
  • W przypadku pacjentów z przeciwciałami anty-HBc(+), HBsAg(-), anty-HBs(-) i wiremią HBV (-) nie jest wymagana profilaktyka HBV, chociaż należy ściśle monitorować reaktywację wirusa.
• Pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), definiowanym jako dodatni poziom przeciwciał HCV i poziom RNA HCV powyżej progu wykrywalności.
• Podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką. Uwaga: dozwolone jest podanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie we wstrzyknięciu w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki; jednakże osoby, które w przeszłości otrzymywały donosowe żywe, atenuowane szczepionki przeciw grypie, zostaną wykluczone z badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

• Pacjenci z jakimkolwiek poważnym lub niekontrolowanym stanem ogólnoustrojowym, w tym między innymi:

  • Znaczące nieprawidłowości w spoczynkowym EKG w zakresie rytmu, przewodzenia lub morfologii (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego i wyższego stopnia, komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków), odpowiadające poważnym i trudnym do opanowania objawom.
  • Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub przewlekła niewydolność serca klasy ≥ 2 według New York Heart Association (NYHA).
  • Historia zakrzepicy tętniczej, zatorowości lub niedokrwienia, w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijającego napadu niedokrwiennego, w ciągu 6 miesięcy poprzedzających włączenie.
  • Niekontrolowane ciśnienie krwi, ze skurczowym ciśnieniem krwi (SBP) > 140 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi (DBP) > 90 mmHg.
  • Niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie wymagające leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki lub obecnie aktywna klinicznie śródmiąższowa choroba płuc.
  • Aktywna gruźlica.
  • Aktywna lub niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
  • Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej lub niedrożność przewodu pokarmowego.
  • Choroby wątroby, w tym marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby i ostre/przewlekłe aktywne zapalenie wątroby.
  • Źle kontrolowana cukrzyca, ze stężeniem glukozy we krwi na czczo (FBG) > 10 mmol/l.
  • Białko w moczu ≥++ w rutynowym badaniu moczu, wraz z dobowym poziomem białka w moczu > 1,0 g.
  • Zaburzenie psychiczne ograniczające zdolność pacjenta do przestrzegania leczenia lub protokołu.
• Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania; lub jakikolwiek stan, który Badacz uzna za nieodpowiedni do badania.