Studie fáze Ib/II k vyhodnocení kombinace Debio0123 + sacituzumab Govitecan u TNBC nebo HR+/HER2 – pokročilý karcinom prsu (WIN-B)

Kritéria zahrnutí:

1. Pacient musí být schopen porozumět účelu studie a mít podepsaný písemný informovaný souhlas (ICF) před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
3. Neresekabilní lokálně recidivující nebo metastatický karcinom prsu dokumentovaný počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), která není vhodná k resekci s kurativním záměrem.

4. Histologicky potvrzený TNBC nebo HR+/HER2- karcinom prsu, jak je definován v nejnovějších doporučeních Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).

   Poznámka: Pacienti musí mít známý stav HR a HER2 lokálně stanovený na základě poslední analyzované biopsie nebo nádorového bloku FFPE před vstupem do studie.

5. Všichni pacienti musí být již dříve léčeni taxany bez ohledu na stadium onemocnění (adjuvantní, neoadjuvantní nebo pokročilé), pokud to není u daného pacienta kontraindikováno.
6. Refrakterní na alespoň jeden a ne více než dva režimy předchozí standardní chemoterapie pro neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu. Dřívější adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba omezenějšího onemocnění bude považována za jeden z požadovaných předchozích režimů, pokud během 12 měsíců po dokončení chemoterapie došlo k rozvoji neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění.

7. Pacientky s rakovinou prsu HR+/HER2- musí být refrakterní na alespoň 1 předchozí protirakovinnou hormonální léčbu pokročilého onemocnění a musí mít rezistenci na inhibitor CDK4/6 definovanou jako:

   • Progrese onemocnění během nebo do 12 měsíců po ukončení této léčby v (neo)adjuvantní léčbě.
   • Progrese onemocnění k této léčbě během pokročilého onemocnění.
8. Pro fázi Ib: hodnotitelné onemocnění podle RECIST v.1.1; pro fázi II: měřitelné onemocnění podle RECIST v.1.1.
9. Pacienti s metastatickým onemocněním pouze do kostí se budou moci zúčastnit, pouze pokud mají alespoň jednu měřitelnou složku měkké tkáně ≥10 mm.

10. Pacienti s mozkovými metastázami musí mít provedeno MRI vyšetření mozku a mají stabilní onemocnění CNS po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie.

    Poznámka: nízké dávky kortikosteroidů pro léčbu mozkových metastáz jsou povoleny za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu 4 týdnů.

11. Schopnost poskytnout nejnovější dostupné bloky nádorové tkáně fixované ve formalínu fixované v parafínu (FFPE) nebo čerstvou biopsii nádoru na začátku a po detekci progrese onemocnění.
12. Schopný poskytnout tekutou biopsii ve stanovených časových bodech.
13. Stav výkonu ECOG 0-1.
14. Pacient musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin.
15. Vyřešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby na stupeň ≤ 1, jak je stanoveno Národním institutem pro rakovinu (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 (v.5.0) (kromě alopecie nebo jiných toxicity nepovažované za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího).
16. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby. Kromě toho musí souhlasit s použitím jedné vysoce účinné metody antikoncepce od doby screeningu až do 7 měsíců po poslední dávce studované léčby. Pacientky se musí během stejného období zdržet dárcovství vajíček a kojení.
17. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí být chirurgicky sterilní nebo musí používat přijatelnou metodu antikoncepce od okamžiku screeningu až do 4 měsíců po posledním podání studovaného léku. Pacienti mužského pohlaví nesmějí darovat spermie ani je uchovávat v bankách ve stejném časovém období.
18. Pacient musí být dostupný pro léčbu a následné návštěvy.

Kritéria vyloučení:

1. Současná účast v jiné terapeutické klinické studii, kromě jiných translačních studií.

2. Výzkumná protinádorová terapie, chemoterapie nebo radioterapie s kurativním záměrem během 21 dnů před první dávkou studijní léčby.

   Poznámka: Paliativní záření (např. pro úlevu od bolesti) je povoleno až 1 týden před zahájením studijní léčby.

3. Léčba monoklonálními protilátkami/biologickými látkami během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
4. Byl dříve léčen konjugátem protilátka-lék (ADC) zaměřeným na TROP2 nebo inhibitorem WEE-1 v jakémkoli prostředí.

5. Byl dříve léčen inhibitory topoizomerázy 1 nebo konjugáty protilátka-lék obsahujícími inhibitor topoizomerázy 1 v jakémkoli prostředí.

   Poznámka: pro fázi Ib musí být předchozí léčba inhibitory topoizomerázy 1 nebo ADC obsahující inhibitor topoizomerázy 1 v jakémkoli prostředí specificky vyhodnocena lékařským monitorem případ od případu.

6. Pacienti s pokročilým, symptomatickým, viscerálním šířením, kteří jsou v krátkodobém horizontu ohroženi život ohrožujícími komplikacemi (včetně pacientů s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální a/nebo peritoneální] a plicní lymfangitidou).

7. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo leptomeningeální onemocnění, jak je indikováno klinickými symptomy, cerebrálním edémem a/nebo progresivním růstem.

   Poznámka: Pacienti s ≤ 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně jsou povoleni za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu 4 týdnů.

8. Neinfekční intersticiální plicní choroba (ILD)/pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu nebo podezření na ILD/pneumonitidu, kterou nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
9. Má souběžnou malignitu nebo malignitu do 5 let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl dříve léčen s kurativním záměrem. U ostatních druhů rakoviny, u kterých se předpokládá nízké riziko recidivy, je nutná konzultace s lékařským monitorem sponzora.
10. aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech nebo je léčeno systémovými steroidy (např. dávkami prednisonu nebo ekvivalentu přesahujícími 10 mg denně) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby, nebo jakákoli diagnóza imunodeficience.
11. Známá alergie nebo reakce přecitlivělosti na kterýkoli z hodnocených léčivých přípravků (Debio 0123 a sacituzumab govitecan) nebo látky v nich obsažené.
12. Závažný chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění během 14 dnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
13. Klinicky relevantní kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění a/nebo srdeční dysfunkce nebo abnormality vedení.
14. Současné užívání léku se známým rizikem prodloužení TdP/QTc nebo jakéhokoli léku (léků) popsaných v části protokolu o zakázaných lécích. Pokud takový lék účastník užil, musí před prvním podáním studijní léčby nastat vymývací období v délce alespoň 5 poločasů léku.
15. Současné užívání léku nebo rostlinného produktu, který je inhibitorem nebo induktorem enzymů CYP, nebo jakéhokoli léku (léků) (jako jsou inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2 receptorů atd.) popsaných v části protokolu o zakázaných lécích. Pokud takový lék účastník užil, musí před prvním podáním studijní léčby nastat vymývací období v délce alespoň 5 poločasů léku.
16. Těhotné nebo kojící ženy nebo pacientky, které nechtějí používat vysoce účinnou antikoncepci, jak je definována v protokolu.
17. Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovu bezpečnou účast ve studii a její dokončení.
18. Současná známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg] doprovázeným negativním testem HBV DNA) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
19. Aktivní primární imunodeficience, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) s pozitivní virovou zátěží.
20. Jiná aktivní nekontrolovaná infekce v době zápisu.
21. Příjem živé nebo atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
22. Známé zneužívání návykových látek nebo jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta.
23. Klinicky významná gastrointestinální abnormalita, která by mohla ovlivnit vstřebávání perorálně podávaných léků (např. ulcerózní onemocnění, gastrointestinální dysfunkce, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, velká resekce tenkého střeva nebo totální gastrektomie nebo zánětlivé onemocnění střev).
24. Neschopnost nebo neochota polykat perorální léky.
25. Neschopnost nebo neochota vyhovět požadavkům protokolu podle názoru zkoušejícího.