Studio di fase Ib/II per valutare la combinazione Debio0123 + Sacituzumab Govitecan nel carcinoma mammario avanzato TNBC o HR+/HER2- (WIN-B)

Criteri di inclusione:

1. Il paziente deve essere in grado di comprendere lo scopo dello studio e aver firmato il modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di iniziare le procedure del protocollo specifico.
2. Pazienti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Carcinoma mammario non resecabile localmente ricorrente o metastatico documentato mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) che non è suscettibile di resezione con intento curativo.

4. Carcinoma mammario TNBC o HR+/HER2- confermato istologicamente come definito dalle più recenti linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).

   Nota: i pazienti devono avere lo stato HR e HER2 noto localmente determinato sulla biopsia analizzata più recente o sul blocco tumorale FFPE prima dell'ingresso nello studio.

5. Tutti i pazienti devono essere stati precedentemente trattati con taxani indipendentemente dallo stadio della malattia (adiuvante, neoadiuvante o avanzato), a meno che non vi siano controindicazioni per un dato paziente.
6. Refrattaria ad almeno uno e non più di due precedenti regimi chemioterapici standard di cura per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non resecabile. Una terapia adiuvante o neoadiuvante precoce per una malattia più limitata sarà considerata come uno dei regimi precedenti richiesti se lo sviluppo di una malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile si è verificato entro un periodo di 12 mesi dopo il completamento della chemioterapia.

7. Le pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- devono essere refrattarie ad almeno 1 precedente trattamento ormonale antitumorale per la malattia avanzata e devono avere resistenza all'inibitore CDK4/6 definita come:

   • Progressione della malattia durante o entro 12 mesi dalla fine di questo trattamento nel contesto (neo)adiuvante.
   • Progressione della malattia a questo trattamento durante la malattia avanzata.
8. Per la fase Ib: malattia valutabile secondo RECIST v.1.1; per la fase II: malattia misurabile secondo RECIST v.1.1.
9. I pazienti con malattia metastatica esclusivamente ossea potranno partecipare solo se hanno almeno una componente misurabile dei tessuti molli ≥10 mm.

10. I pazienti con metastasi cerebrali devono essere sottoposti a una risonanza magnetica del cervello e devono avere una malattia stabile del sistema nervoso centrale per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.

    Nota: i corticosteroidi a basso dosaggio per il trattamento delle metastasi cerebrali sono consentiti a condizione che la dose sia stabile per 4 settimane.

11. In grado di fornire i blocchi di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) più recentemente disponibili o la biopsia tumorale fresca al basale e dopo il rilevamento della progressione della malattia.
12. In grado di fornire biopsia liquida ai tempi stabiliti.
13. Performance status ECOG pari a 0-1.
14. Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato e dei reni.
15. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di una precedente terapia antitumorale al grado ≤ 1 come determinato dai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti versione 5.0 (v.5.0) (ad eccezione di alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).
16. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Inoltre, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti in studio. Durante questo stesso periodo le pazienti donne devono astenersi dalla donazione di ovuli e dall'allattamento al seno.
17. I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento dello screening fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile non devono donare o conservare il seme durante lo stesso periodo di tempo.
18. Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e le visite di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Attuale partecipazione ad un altro studio clinico terapeutico, ad eccezione di altri studi traslazionali.

2. Terapia antitumorale sperimentale, chemioterapia o radioterapia con intento curativo entro 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

   Nota: le radiazioni palliative (ad esempio, per alleviare il dolore) sono consentite fino a 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.

3. Trattamento con anticorpi monoclonali/prodotti biologici entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
4. È stato precedentemente trattato con un coniugato farmaco-anticorpo diretto da TROP2 (ADC) o un inibitore WEE-1 in qualsiasi contesto.

5. È stato precedentemente trattato con inibitori della topoisomerasi 1 o coniugati di farmaci anticorpali contenenti un inibitore della topoisomerasi 1 in qualsiasi contesto.

   Nota: per la fase Ib, il trattamento precedente con inibitori della topoisomerasi 1 o ADC contenente un inibitore della topoisomerasi 1 in qualsiasi contesto deve essere specificamente valutato caso per caso dal Medical Monitor.

6. Pazienti con diffusione viscerale avanzata, sintomatica, a rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine (inclusi pazienti con versamenti massicci incontrollati [pleurici, pericardici e/o peritoneali] e linfangite polmonare).

7. Metastasi attive note, non controllate o sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e/o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva.

   Nota: i pazienti con ≤ 20 mg di prednisone o equivalente al giorno sono ammessi a condizione che la dose sia stabile per 4 settimane.

8. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, presenza di ILD/polmonite in corso o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa mediante imaging allo screening.
9. Presenta una neoplasia maligna concomitante o maligna entro 5 anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato precedentemente trattato con intento curativo. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva, è necessaria la discussione con il monitor medico dello Sponsor.
10. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni o che sta ricevendo terapia steroidea sistemica (ad esempio, dosaggio superiore a 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, o qualsiasi diagnosi di immunodeficienza.
11. Reazione nota di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei medicinali sperimentali (Debio 0123 e Sacituzumab govitecan) o alle sostanze incorporate.
12. Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore nel corso del trattamento in studio.
13. Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare clinicamente rilevante e/o disfunzione cardiaca o anomalie della conduzione.
14. Uso concomitante di un farmaco con un rischio noto di prolungamento del TdP/QTc o di qualsiasi farmaco descritto nella sezione relativa ai farmaci proibiti del protocollo. Se tale farmaco è stato utilizzato dal partecipante, deve verificarsi un periodo di wash-out di almeno 5 emivite del farmaco prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
15. Uso concomitante di un farmaco o prodotto erboristico che sia un inibitore o induttore degli enzimi CYP o di qualsiasi farmaco(i) (come inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, ecc.) descritto nella sezione sui farmaci proibiti del protocollo. Se tale farmaco è stato utilizzato dal partecipante, deve verificarsi un periodo di wash-out di almeno 5 emivite del farmaco prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
16. Donne o pazienti in gravidanza o in allattamento che non desiderano applicare una contraccezione altamente efficace come definito nel protocollo.
17. Qualsiasi condizione medica grave o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio.
18. Infezione nota attuale da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] negativo, accompagnato da un test del DNA dell'HBV negativo). I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
19. Immunodeficienza primaria attiva, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale positiva.
20. Altra infezione attiva non controllata al momento dell'arruolamento.
21. Ricezione di vaccino vivo o attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
22. Abuso noto di sostanze o qualsiasi altra condizione medica grave e/o non controllata concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente.
23. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che potrebbero influenzare l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale (ad es. malattie ulcerative, disfunzione gastrointestinale, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione maggiore dell'intestino tenue o gastrectomia totale o malattia infiammatoria intestinale).
24. Incapacità o riluttanza a deglutire farmaci per via orale.
25. Incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore.