Fase Ib/II-studie til evaluering af Debio0123 + Sacituzumab Govitecan-kombination i TNBC eller HR+/HER2- Avanceret brystkræft (WIN-B)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal være i stand til at forstå formålet med undersøgelsen og have underskrevet en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Kvindelige eller mandlige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Ikke-operable lokalt tilbagevendende eller metastatisk brystkræft dokumenteret ved computeriseret tomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der ikke er modtagelig for resektion med helbredende hensigt.

4. Histologisk bekræftet TNBC eller HR+/HER2- brystkræft som defineret af de seneste retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).

   Bemærk: Patienter skal have kendt HR- og HER2-status lokalt bestemt på den senest analyserede biopsi eller FFPE-tumorblok før indtræden i undersøgelsen.

5. Alle patienter skal tidligere have været behandlet med taxaner uanset sygdomsstadium (adjuverende, neoadjuverende eller fremskredne), medmindre det er kontraindiceret for en given patient.
6. Refraktær over for mindst én og ikke mere end to tidligere standardbehandlingsregimer for kemoterapi for inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft. Tidligere adjuverende eller neoadjuverende terapi for mere begrænset sygdom vil blive betragtet som et af de nødvendige forudgående regimer, hvis udviklingen af ​​ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom opstod inden for en 12-måneders periode efter afslutning af kemoterapi.

7. HR+/HER2- brystkræftpatienter skal være refraktære over for mindst 1 tidligere anti-cancer hormonbehandling for fremskreden sygdom og skal have resistens over for CDK4/6-hæmmer defineret som:

   • Sygdomsprogression under eller inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​denne behandling i (neo)adjuverende omgivelser.
   • Sygdomsprogression til denne behandling under fremskreden sygdom.
8. For fase Ib: evaluerbar sygdom ifølge RECIST v.1.1; for fase II: målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1.
9. Patienter med kun knoglemetastatisk sygdom vil kun få lov til at deltage, hvis de har mindst én målbar bløddelskomponent ≥10 mm.

10. Patienter med hjernemetastaser skal have foretaget en MR-scanning af hjernen og have haft stabil CNS-sygdom i mindst 4 uger før indtræden i forsøget.

    Bemærk: Lavdosis kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser er tilladt, forudsat at dosis er stabil i 4 uger.

11. I stand til at levere de senest tilgængelige formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorvævsblokke eller frisk tumorbiopsi ved baseline og efter påvisning af sygdomsprogression.
12. I stand til at give flydende biopsi på de fastsatte tidspunkter.
13. ECOG-ydelsesstatus på 0-1.
14. Patienten skal have tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion.
15. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi til grad ≤ 1 som bestemt af US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0) (undtagen alopeci eller andre toksicitet, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn).
16. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før studiebehandlingsstart. Derudover skal de acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlinger. Kvindelige patienter skal afstå fra ægcelledonation og amning i samme periode.
17. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode fra screeningstidspunktet og indtil 4 måneder efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter må ikke donere eller banke sæd i samme tidsrum.
18. Patienten skal være tilgængelig for behandling og opfølgende besøg.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktuel deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg, undtagen andre translationelle undersøgelser.

2. Udredningsterapi mod kræft, kemoterapi eller strålebehandling med helbredende hensigt inden for 21 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.

   Bemærk: Palliativ stråling (f.eks. til smertelindring) er tilladt op til 1 uge før studiebehandlingens start.

3. Behandling med monoklonale antistoffer/biologiske midler inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
4. Er tidligere blevet behandlet med et TROP2-dirigeret antistof-lægemiddelkonjugat (ADC) eller WEE-1-hæmmer i enhver sammenhæng.

5. Er tidligere blevet behandlet med topoisomerase 1-hæmmere eller antistof-lægemiddelkonjugater indeholdende en topoisomerase 1-hæmmer i enhver sammenhæng.

   Bemærk: for fase Ib skal forudgående behandling med topoisomerase 1-hæmmere eller ADC-holdig en topoisomerase 1-hæmmer i enhver indstilling evalueres specifikt fra sag til sag af den medicinske monitor.

6. Patienter med fremskreden, symptomatisk visceral spredning, som har risiko for livstruende komplikationer på kort sigt (inklusive patienter med massiv ukontrolleret effusion [pleural, perikardiel og/eller peritoneal] og pulmonal lymfangitis).

7. Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller leptomeningeal sygdom som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst.

   Bemærk: Patienter med ≤ 20 mg prednison eller tilsvarende dagligt er tilladt, forudsat at dosis er stabil i 4 uger.

8. Anamnese med ikke-infektiøs interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis eller har mistanke om ILD/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
9. Har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 5 år efter studieindskrivning med undtagelse af carcinom in situ i livmoderhalsen, basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, som tidligere er blevet behandlet med helbredende hensigter. For andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, er diskussion med sponsorens lægemonitor påkrævet.
10. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år eller får systemisk steroidbehandling (f.eks. en dosis på over 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. eller enhver diagnose af immundefekt.
11. Kendt allergi- eller overfølsomhedsreaktion over for et eller flere af forsøgslægemidlerne (Debio 0123 og Sacituzumab govitecan) eller deres inkorporerede stoffer.
12. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for større operation i løbet af undersøgelsesbehandlingen.
13. Klinisk relevant kardiovaskulær/cerebrovaskulær sygdom og/eller hjertedysfunktion eller ledningsabnormiteter.
14. Samtidig brug af et lægemiddel med en kendt risiko for TdP/QTc-forlængelse eller af et eller flere lægemidler beskrevet i afsnittet om forbudte medikamenter i protokollen. Hvis et sådant lægemiddel er blevet brugt af deltageren, skal der ske en udvaskningsperiode på mindst 5 halveringstider af lægemidlet før første indgivelse af undersøgelsesbehandling.
15. Samtidig brug af et lægemiddel eller urteprodukt, der er en hæmmer eller inducer af CYP-enzymer, eller af et eller flere lægemidler (såsom protonpumpehæmmere, H2-receptorantagonister osv.) beskrevet i afsnittet om forbudte medikamenter i protokollen. Hvis et sådant lægemiddel er blevet brugt af deltageren, skal der ske en udvaskningsperiode på mindst 5 halveringstider af lægemidlet før første indgivelse af undersøgelsesbehandling.
16. Gravide eller ammende kvinder eller patienter, der ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention som defineret i protokollen.
17. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen.
18. Aktuel kendt infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test, ledsaget af en negativ HBV-DNA-test) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
19. Aktiv primær immundefekt, kendt human immundefekt virus (HIV) infektion med positiv viral belastning.
20. Anden aktiv ukontrolleret infektion på tidspunktet for tilmelding.
21. Modtagelse af levende eller svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
22. Kendt stofmisbrug eller enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse.
23. Klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet, der kan påvirke absorptionen af ​​oralt administrerede lægemidler (f.eks. ulcerative sygdomme, gastrointestinal dysfunktion, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, større resektion af tyndtarmen eller total gastrectomy eller inflammatorisk tarmsygdom).
24. Manglende evne eller vilje til at sluge oral medicin.
25. Manglende evne eller vilje til at overholde kravene i protokollen efter investigatorens mening.