Estudo de fase Ib/II para avaliar a combinação Debio0123 + Sacituzumab Govitecan em TNBC ou HR+/HER2- Câncer de mama avançado (WIN-B)

Critérios de inclusão:

1. O paciente deve ser capaz de compreender o objetivo do estudo e ter assinado o termo de consentimento livre e esclarecido (CIF) por escrito antes de iniciar os procedimentos do protocolo específico.
2. Pacientes do sexo feminino ou masculino ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
3. Câncer de mama irressecável, localmente recorrente ou metastático, documentado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) que não é passível de ressecção com intenção curativa.

4. Câncer de mama TNBC ou HR+/HER2- confirmado histologicamente, conforme definido pelas diretrizes mais recentes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).

   Nota: Os pacientes devem ter status conhecido de HR e HER2 determinado localmente na biópsia analisada mais recente ou bloqueio tumoral FFPE antes da entrada no estudo.

5. Todos os pacientes devem ter sido previamente tratados com taxanos, independentemente do estágio da doença (adjuvante, neoadjuvante ou avançado), a menos que seja contraindicado para um determinado paciente.
6. Refratário a pelo menos um e não mais que dois regimes anteriores de quimioterapia padrão de tratamento para câncer de mama localmente avançado ou metastático irressecável. A terapia adjuvante ou neoadjuvante anterior para doença mais limitada será considerada como um dos regimes anteriores necessários se o desenvolvimento de doença localmente avançada ou metastática irressecável ocorreu dentro de um período de 12 meses após o término da quimioterapia.

7. Pacientes com câncer de mama HR+/HER2- devem ser refratários a pelo menos 1 tratamento hormonal anticâncer anterior para doença avançada e devem ter resistência ao inibidor de CDK4/6 definida como:

   • Progressão da doença durante ou dentro de 12 meses após o final deste tratamento no ambiente (neo)adjuvante.
   • Progressão da doença para este tratamento durante a doença avançada.
8. Para fase Ib: doença avaliável de acordo com RECIST v.1.1; para fase II: doença mensurável de acordo com RECIST v.1.1.
9. Pacientes com doença metastática apenas óssea só poderão participar se tiverem pelo menos um componente mensurável de tecido mole ≥10 mm.

10. Pacientes com metástase cerebral devem realizar uma ressonância magnética do cérebro e ter doença estável do SNC por pelo menos 4 semanas antes de entrar no estudo.

    Nota: corticosteróides em doses baixas para o tratamento de metástases cerebrais são permitidos, desde que a dose seja estável por 4 semanas.

11. Capaz de fornecer os blocos de tecido tumoral fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) mais recentemente disponíveis ou biópsia de tumor fresco no início do estudo e após a detecção da progressão da doença.
12. Capaz de fornecer biópsia líquida nos momentos estabelecidos.
13. Status de desempenho ECOG de 0-1.
14. O paciente deve ter medula óssea, fígado e função renal adequadas.
15. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticâncer anterior para grau ≤ 1, conforme determinado pelo US National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 (v.5.0) (exceto para alopecia ou outros toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador).
16. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem ter um teste sérico de gravidez negativo 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Além disso, eles devem concordar em usar um método anticoncepcional altamente eficaz desde o momento da triagem até 7 meses após a última dose dos tratamentos do estudo. Pacientes do sexo feminino devem abster-se de doação de óvulos e amamentação durante o mesmo período.
17. Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método contraceptivo aceitável desde o momento da triagem até 4 meses após a última administração do medicamento do estudo. Pacientes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante o mesmo período.
18. O paciente deve estar acessível para tratamento e consultas de acompanhamento.

Critérios de exclusão:

1. Participação atual em outro ensaio clínico terapêutico, exceto outros estudos translacionais.

2. Terapia anticâncer experimental, quimioterapia ou radioterapia com intenção curativa nos 21 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.

   Nota: A radiação paliativa (por exemplo, para alívio da dor) é permitida até 1 semana antes do início do tratamento do estudo.

3. Tratamento com anticorpos monoclonais/produtos biológicos nos 28 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
4. Foi previamente tratado com um conjugado anticorpo-droga dirigido por TROP2 (ADC) ou inibidor de WEE-1 em qualquer ambiente.

5. Foi previamente tratado com inibidores da topoisomerase 1 ou conjugados de anticorpos contendo um inibidor da topoisomerase 1 em qualquer ambiente.

   Nota: para a fase Ib, o tratamento prévio com inibidores da topoisomerase 1 ou um inibidor da topoisomerase 1 contendo ADC em qualquer ambiente deve ser avaliado especificamente caso a caso pelo Monitor Médico.

6. Pacientes com disseminação visceral avançada, sintomática, que correm risco de complicações potencialmente fatais em curto prazo (incluindo pacientes com derrames maciços não controlados [pleural, pericárdico e/ou peritoneal] e linfangite pulmonar).

7. Metástases ativas não controladas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) e/ou doença leptomeníngea, conforme indicado por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo.

   Nota: Pacientes com ≤ 20 mg de prednisona ou equivalente diariamente são permitidos, desde que a dose seja estável por 4 semanas.

8. História de doença pulmonar intersticial não infecciosa (DPI)/pneumonite que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.
9. Tem uma malignidade concomitante ou malignidade dentro de 5 anos após a inscrição no estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele que foi previamente tratado com intenção curativa. Para outros cancros considerados de baixo risco de recorrência, é necessária uma discussão com o Monitor Médico do Patrocinador.
10. Doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos ou está recebendo terapia sistêmica com esteróides (por exemplo, dosagem superior a 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, ou qualquer diagnóstico de imunodeficiência.
11. Alergia conhecida ou reação de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos experimentais (Debio 0123 e Sacituzumab govitecan) ou suas substâncias incorporadas.
12. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo.
13. Doença cardiovascular/cerebrovascular clinicamente relevante e/ou disfunção cardíaca ou anomalias de condução.
14. Uso concomitante de medicamento com risco conhecido de prolongamento de TdP/QTc ou de qualquer medicamento(s) descrito(s) na seção de medicamentos proibidos do protocolo. Se tal medicamento tiver sido usado pelo participante, um período de eliminação de pelo menos 5 meias-vidas do medicamento deve ocorrer antes da primeira administração do tratamento do estudo.
15. Uso concomitante de um medicamento ou produto fitoterápico que seja um inibidor ou indutor das enzimas CYP, ou de qualquer medicamento (como inibidores da bomba de prótons, antagonistas do receptor H2, etc.) descrito na seção de medicamentos proibidos do protocolo. Se tal medicamento tiver sido usado pelo participante, um período de eliminação de pelo menos 5 meias-vidas do medicamento deve ocorrer antes da primeira administração do tratamento do estudo.
16. Mulheres grávidas ou lactantes ou pacientes que não desejam aplicar contracepção altamente eficaz conforme definido no protocolo.
17. Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeça a participação segura do paciente e a conclusão do estudo.
18. Infecção atualmente conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção passada por HBV ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] negativo, acompanhado por um teste de DNA de HBV negativo) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.
19. Imunodeficiência primária ativa, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com carga viral positiva.
20. Outra infecção ativa não controlada no momento da inscrição.
21. Recebimento de vacina viva ou atenuada 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
22. Abuso conhecido de substâncias ou qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente.
23. Anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que pode afetar a absorção de medicamentos administrados por via oral (por exemplo, doenças ulcerativas, disfunção gastrointestinal, náuseas não controladas, vômitos, diarréia, síndrome de má absorção, grande ressecção do intestino delgado ou gastrectomia total ou doença inflamatória intestinal).
24. Incapacidade ou falta de vontade de engolir medicamentos orais.
25. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos do protocolo na opinião do investigador.