Phase-Ib/II-Studie zur Bewertung der Kombination von Debio0123 + Sacituzumab Govitecan bei TNBC oder HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs (WIN-B)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss in der Lage sein, den Zweck der Studie zu verstehen und vor Beginn spezifischer Protokollverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet zu haben.
2. Weibliche oder männliche Patienten, die zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung ≥ 18 Jahre alt waren.
3. Inoperabler lokal rezidivierender oder metastasierter Brustkrebs, dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), der nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist.

4. Histologisch bestätigter TNBC- oder HR+/HER2-Brustkrebs gemäß der Definition der neuesten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).

   Hinweis: Bei Patienten muss der HR- und HER2-Status vor Studienbeginn lokal anhand der letzten analysierten Biopsie oder des FFPE-Tumorblocks bekannt sein.

5. Alle Patienten müssen unabhängig vom Krankheitsstadium (adjuvant, neoadjuvant oder fortgeschritten) zuvor mit Taxanen behandelt worden sein, es sei denn, dies ist für einen bestimmten Patienten kontraindiziert.
6. Refraktär gegenüber mindestens einer und höchstens zwei vorherigen Standard-Chemotherapien bei inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Eine frühere adjuvante oder neoadjuvante Therapie für eine begrenztere Erkrankung wird als eine der erforderlichen Vorbehandlungen in Betracht gezogen, wenn die Entwicklung einer inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung innerhalb eines Zeitraums von 12 Monaten nach Abschluss der Chemotherapie auftrat.

7. Patientinnen mit HR+/HER2-Brustkrebs müssen auf mindestens eine frühere hormonelle Krebsbehandlung bei fortgeschrittener Erkrankung refraktär sein und eine Resistenz gegen den CDK4/6-Inhibitor aufweisen, definiert als:

   • Krankheitsprogression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende dieser Behandlung im (neo)adjuvanten Setting.
   • Fortschreiten der Erkrankung zu dieser Behandlung bei fortgeschrittener Erkrankung.
8. Für Phase Ib: auswertbare Krankheit gemäß RECIST v.1.1; für Phase II: messbare Krankheit gemäß RECIST v.1.1.
9. Patienten mit reiner Knochenmetastasierung dürfen nur teilnehmen, wenn sie mindestens eine messbare Weichteilkomponente ≥ 10 mm haben.

10. Bei Patienten mit Hirnmetastasen muss eine MRT-Untersuchung des Gehirns durchgeführt werden und sie müssen vor Beginn der Studie mindestens vier Wochen lang an einer stabilen ZNS-Erkrankung gelitten haben.

    Hinweis: Niedrig dosierte Kortikosteroide zur Behandlung von Hirnmetastasen sind zulässig, sofern die Dosis 4 Wochen lang stabil ist.

11. Kann die aktuellsten verfügbaren formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblöcke oder frische Tumorbiopsien zu Studienbeginn und nach Erkennung des Fortschreitens der Krankheit bereitstellen.
12. Kann zu den festgelegten Zeitpunkten eine Flüssigbiopsie durchführen.
13. ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
14. Der Patient muss über eine ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion verfügen.
15. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 (v.5.0) des US National Cancer Institute (NCI) (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen). Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).
16. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen. Darüber hinaus müssen sie zustimmen, vom Zeitpunkt des Screenings bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Patientinnen müssen in diesem Zeitraum auf eine Eizellspende und das Stillen verzichten.
17. Männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Zeitpunkt des Screenings bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten dürfen im gleichen Zeitraum kein Sperma spenden oder einlagern.
18. Der Patient muss für die Behandlung und Nachuntersuchungen erreichbar sein.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie, ausgenommen andere translationale Studien.

2. Prüfpräparate gegen Krebs, Chemotherapie oder Strahlentherapie mit heilender Absicht innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   Hinweis: Palliative Bestrahlung (z. B. zur Schmerzlinderung) ist bis zu 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung zulässig.

3. Behandlung mit monoklonalen Antikörpern/Biologika innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Wurde zuvor in irgendeinem Umfeld mit einem TROP2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) oder WEE-1-Inhibitor behandelt.

5. Wurde zuvor in irgendeinem Umfeld mit Topoisomerase-1-Inhibitoren oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, die einen Topoisomerase-1-Inhibitor enthalten, behandelt.

   Hinweis: Für Phase Ib muss die vorherige Behandlung mit Topoisomerase-1-Inhibitoren oder ADCs, die einen Topoisomerase-1-Inhibitor enthalten, in jedem Fall im Einzelfall vom Medical Monitor spezifisch bewertet werden.

6. Patienten mit fortgeschrittener, symptomatischer viszeraler Ausbreitung, bei denen kurzfristig das Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen besteht (einschließlich Patienten mit massiven unkontrollierten Ergüssen [Pleura-, Perikard- und/oder Peritonealerguss] und pulmonaler Lymphangitis).

7. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder eine leptomeningeale Erkrankung, angezeigt durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum.

   Hinweis: Patienten mit ≤ 20 mg Prednison oder Äquivalent täglich sind zugelassen, sofern die Dosis 4 Wochen lang stabil ist.

8. Vorgeschichte einer nichtinfektiösen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, aktuelle ILD/Pneumonitis oder Verdacht auf ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
9. Hat innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschluss eine gleichzeitige bösartige oder bösartige Erkrankung mit Ausnahme eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, eines Basalzellkarzinoms oder eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, das zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurde. Bei anderen Krebsarten, von denen angenommen wird, dass sie ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten haben, ist ein Gespräch mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors erforderlich.
10. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie (z. B. eine Dosierung von mehr als 10 mg Prednison oder einem Äquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie erhält, oder eine Diagnose einer Immunschwäche.
11. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der Prüfpräparate (Debio 0123 und Sacituzumab Govitecan) oder deren enthaltene Substanzen.
12. Größerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation im Verlauf der Studienbehandlung.
13. Klinisch relevante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankungen und/oder Herzfunktionsstörungen oder Erregungsleitungsstörungen.
14. Gleichzeitige Einnahme eines Arzneimittels mit bekanntem Risiko einer TdP/QTc-Verlängerung oder eines Arzneimittels, das im Abschnitt „Verbotene Arzneimittel“ des Protokolls beschrieben ist. Wenn ein Teilnehmer ein solches Arzneimittel eingenommen hat, muss vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels eingehalten werden.
15. Gleichzeitige Einnahme eines Arzneimittels oder Kräuterprodukts, das CYP-Enzyme hemmt oder induziert, oder eines Arzneimittels (z. B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten usw.), das im Abschnitt „Verbotene Medikamente“ des Protokolls beschrieben ist. Wenn ein Teilnehmer ein solches Arzneimittel eingenommen hat, muss vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels eingehalten werden.
16. Schwangere oder stillende Frauen oder Patienten, die nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmittel gemäß der Definition im Protokoll anzuwenden.
17. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand oder jede Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfers die sichere Teilnahme und den Abschluss der Studie durch den Patienten ausschließt.
18. Derzeit bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg], begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test). Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
19. Aktiver primärer Immundefekt, bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit positiver Viruslast.
20. Andere aktive unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung.
21. Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder abgeschwächten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
22. Bekannter Drogenmissbrauch oder eine andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten kontraindizieren würde.
23. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalie, die die Absorption oral verabreichter Arzneimittel beeinträchtigen könnte (z. B. ulzerative Erkrankungen, gastrointestinale Dysfunktion, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, größere Resektion des Dünndarms oder vollständige Gastrektomie oder entzündliche Darmerkrankung).
24. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, orale Medikamente zu schlucken.
25. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Anforderungen des Protokolls nach Ansicht des Prüfers einzuhalten.