Estudio de fase Ib/II para evaluar la combinación de Debio0123 + Sacituzumab Govitecan en cáncer de mama avanzado TNBC o HR+/HER2- (WIN-B)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe ser capaz de comprender el propósito del estudio y haber firmado un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito antes de comenzar procedimientos de protocolo específicos.
2. Pacientes femeninos o masculinos ≥ 18 años de edad al momento de firmar el ICF.
3. Cáncer de mama metastásico o localmente recurrente irresecable documentado mediante tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) que no es susceptible de resección con intención curativa.

4. Cáncer de mama TNBC o HR+/HER2- confirmado histológicamente según lo definido por las pautas más recientes de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP).

   Nota: Los pacientes deben tener un estado conocido de HR y HER2 determinado localmente en la biopsia analizada más reciente o en el bloque tumoral FFPE antes de ingresar al estudio.

5. Todos los pacientes deben haber sido tratados previamente con taxanos independientemente del estadio de la enfermedad (adyuvante, neoadyuvante o avanzada), a menos que esté contraindicado para un paciente determinado.
6. Refractario a al menos uno, y no más de dos, regímenes de quimioterapia estándar de atención previos para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado irresecable. La terapia adyuvante o neoadyuvante más temprana para una enfermedad más limitada se considerará uno de los regímenes previos requeridos si el desarrollo de una enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable ocurrió dentro de un período de 12 meses después de completar la quimioterapia.

7. Las pacientes con cáncer de mama HR+/HER2- deben ser refractarias a al menos 1 tratamiento hormonal anticancerígeno previo para la enfermedad avanzada y deben tener resistencia al inhibidor de CDK4/6 definida como:

   • Progresión de la enfermedad durante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de este tratamiento en el entorno (neo)adyuvante.
   • Progresión de la enfermedad a este tratamiento durante la enfermedad avanzada.
8. Para fase Ib: enfermedad evaluable según RECIST v.1.1; para la fase II: enfermedad medible según RECIST v.1.1.
9. A los pacientes con enfermedad metastásica exclusivamente ósea se les permitirá participar únicamente si tienen al menos un componente de tejido blando medible ≥10 mm.

10. A los pacientes con metástasis cerebral se les debe realizar una resonancia magnética del cerebro y haber tenido una enfermedad del SNC estable durante al menos 4 semanas antes de ingresar al ensayo.

    Nota: se permiten corticosteroides en dosis bajas para el tratamiento de metástasis cerebrales siempre que la dosis sea estable durante 4 semanas.

11. Capaz de proporcionar los bloques de tejido tumoral fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) disponibles más recientemente o una biopsia de tumor fresco al inicio del estudio y después de la detección de la progresión de la enfermedad.
12. Capaz de proporcionar biopsia líquida en los momentos establecidos.
13. Estado funcional ECOG de 0-1.
14. El paciente debe tener una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones.
15. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de una terapia anticancerígena previa a grado ≤ 1 según lo determinado por los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. versión 5.0 (v.5.0) (excepto alopecia u otros toxicidades no consideradas un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).
16. Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Además, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la selección hasta 7 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio. Las pacientes femeninas deberán abstenerse de donar óvulos y amamantar durante este mismo período.
17. Los pacientes masculinos sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o utilizar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la selección hasta 4 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes masculinos no deben donar ni almacenar esperma durante el mismo período de tiempo.
18. El paciente debe estar accesible para el tratamiento y las visitas de seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Participación actual en otro ensayo clínico terapéutico, excepto otros estudios traslacionales.

2. Terapia anticancerígena en investigación, quimioterapia o radioterapia con intención curativa dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   Nota: Se permite la radiación paliativa (p. ej., para aliviar el dolor) hasta 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.

3. Tratamiento con anticuerpos monoclonales/productos biológicos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Ha sido tratado previamente con un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido a TROP2 o un inhibidor de WEE-1 en cualquier entorno.

5. Ha sido tratado previamente con inhibidores de la topoisomerasa 1 o conjugados de anticuerpos y fármacos que contienen un inhibidor de la topoisomerasa 1 en cualquier entorno.

   Nota: para la fase Ib, el tratamiento previo con inhibidores de la topoisomerasa 1 o ADC que contenga un inhibidor de la topoisomerasa 1 en cualquier entorno debe ser evaluado específicamente caso por caso por el monitor médico.

6. Pacientes con diseminación visceral avanzada, sintomática, que tienen riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluidos pacientes con derrames masivos no controlados [pleural, pericárdico y/o peritoneal] y linfangitis pulmonar).

7. Metástasis activas conocidas, no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) y/o enfermedad leptomeníngea según lo indicado por síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo.

   Nota: Se permiten pacientes con ≤ 20 mg de prednisona o equivalente al día siempre que la dosis sea estable durante 4 semanas.

8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) no infecciosa (EPI)/neumonitis que requirió esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o sospecha de EPI/neumonitis que no se puede descartar mediante imágenes en la selección.
9. Tiene una neoplasia maligna concurrente o una neoplasia maligna dentro de los 5 años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de piel que haya sido tratado previamente con intención curativa. Para otros cánceres que se consideran de bajo riesgo de recurrencia, se requiere discusión con el monitor médico del patrocinador.
10. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años o esté recibiendo terapia con esteroides sistémicos (p. ej., dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o cualquier diagnóstico de inmunodeficiencia.
11. Reacción de alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos en investigación (Debio 0123 y Sacituzumab govitecan) o sus sustancias incorporadas.
12. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
13. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente relevante y/o disfunción cardíaca o anomalías de la conducción.
14. Uso concomitante de un fármaco con riesgo conocido de prolongación de TdP/QTc o de cualquier fármaco descrito en la sección de medicamentos prohibidos del protocolo. Si el participante ha utilizado dicho medicamento, debe ocurrir un período de lavado de al menos 5 vidas medias del medicamento antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
15. Uso concomitante de un medicamento o producto a base de hierbas que sea un inhibidor o inductor de las enzimas CYP, o de cualquier medicamento (como inhibidores de la bomba de protones, antagonistas del receptor H2, etc.) descritos en la sección de medicamentos prohibidos del protocolo. Si el participante ha utilizado dicho medicamento, debe ocurrir un período de lavado de al menos 5 vidas medias del medicamento antes de la primera administración del tratamiento del estudio.
16. Mujeres embarazadas o lactantes o pacientes que no deseen aplicar métodos anticonceptivos altamente eficaces según lo definido en el protocolo.
17. Cualquier condición médica grave o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impide la participación segura del paciente y su finalización del estudio.
18. Infección actual conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección por VHB anterior o infección por VHB resuelta (definida como una prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] negativa, acompañada de una prueba de ADN del VHB negativa) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
19. Inmunodeficiencia primaria activa, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con carga viral positiva.
20. Otra infección activa no controlada en el momento de la inscripción.
21. Recepción de vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
22. Abuso de sustancias conocido o cualquier otra condición médica concurrente grave y/o incontrolada que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente.
23. Anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que podría afectar la absorción de fármacos administrados por vía oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, disfunción gastrointestinal, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección mayor del intestino delgado o gastrectomía total, o enfermedad inflamatoria intestinal).
24. Incapacidad o falta de voluntad para tragar medicamentos orales.
25. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos del protocolo en opinión del investigador.