Badanie fazy Ib/II oceniające skojarzenie Debio0123 + Sacituzumab Govitecan w leczeniu TNBC lub zaawansowanego raka piersi HR+/HER2 (WIN-B)

Kryteria włączenia:

1. Pacjent musi być w stanie zrozumieć cel badania i podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF) przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej w wieku ≥ 18 lat w chwili podpisania ICF.
3. Nieoperacyjny rak piersi z miejscową wznową lub przerzutami, udokumentowany tomografią komputerową (CT) lub rezonansem magnetycznym (MRI), którego nie można wyciąć z zamiarem wyleczenia.

4. Histologicznie potwierdzony rak piersi TNBC lub HR+/HER2- zgodnie z definicją najnowszych wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).

   Uwaga: Przed przystąpieniem do badania pacjenci muszą mieć lokalnie znany status HR i HER2 na podstawie ostatniej analizowanej biopsji lub bloku nowotworowego FFPE.

5. Wszyscy pacjenci muszą być wcześniej leczeni taksanami, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby (adiuwant, neoadiuwant lub zaawansowany), chyba że u danego pacjenta jest to przeciwwskazane.
6. Oporny na co najmniej jeden i nie więcej niż dwa wcześniejsze standardowe schematy chemioterapii w przypadku nieresekcyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi. Wcześniejsze leczenie uzupełniające lub neoadjuwantowe w przypadku bardziej ograniczonej choroby będzie uważane za jeden z wymaganych schematów leczenia wstępnego, jeśli w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu chemioterapii rozwinie się nieoperacyjna choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami.

7. Pacjentki z rakiem piersi HR+/HER2- muszą wykazywać oporność na co najmniej 1 wcześniejsze leczenie hormonalne przeciwnowotworowe w przypadku zaawansowanej choroby oraz muszą wykazywać oporność na inhibitor CDK4/6 zdefiniowany jako:

   • Progresja choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu leczenia (neo)adiuwantowego.
   • Postęp choroby w przypadku tego leczenia w przypadku zaawansowanej choroby.
8. Dla fazy Ib: choroba możliwa do oceny zgodnie z RECIST v.1.1; dla fazy II: choroba mierzalna zgodnie z RECIST v.1.1.
9. Pacjenci z przerzutami wyłącznie do kości będą dopuszczeni do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy co najmniej jeden mierzalny element tkanki miękkiej będzie ≥10 mm.

10. Pacjenci z przerzutami do mózgu muszą mieć wykonane badanie MRI mózgu i mieć stabilną chorobę OUN przez co najmniej 4 tygodnie przed przystąpieniem do badania.

    Uwaga: dozwolone są kortykosteroidy w małych dawkach w leczeniu przerzutów do mózgu, pod warunkiem że dawka jest stała przez 4 tygodnie.

11. Możliwość dostarczenia najnowszych dostępnych bloków tkanki nowotworowej utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) lub biopsji świeżego guza na początku badania i po wykryciu progresji choroby.
12. Możliwość wykonania biopsji płynnej w ustalonych punktach czasowych.
13. Stan wydajności ECOG 0-1.
14. Pacjent musi mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek.
15. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1, jak określono w amerykańskim National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0 (v.5.0) (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).
16. Kobiety w wieku rozrodczym, aktywne seksualnie z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Ponadto muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń od momentu badania przesiewowego do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. W tym samym okresie pacjentki muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych i karmienia piersią.
17. Mężczyźni prowadzący stosunki seksualne z partnerką zdolną do zajścia w ciążę muszą zachować sterylność chirurgiczną lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji od chwili badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Pacjentom płci męskiej nie wolno oddawać ani przechowywać nasienia w tym samym okresie.
18. Pacjent musi być dostępny w celu leczenia i wizyt kontrolnych.

Kryteria wykluczenia:

1. Bieżący udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym, z wyjątkiem innych badań translacyjnych.

2. Badana terapia przeciwnowotworowa, chemioterapia lub radioterapia z zamiarem wyleczenia w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

   Uwaga: Napromienianie paliatywne (np. w celu uśmierzania bólu) jest dozwolone do 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

3. Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi/lekami biologicznymi w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Był wcześniej leczony koniugatem przeciwciało-lek (ADC) skierowanym przeciwko TROP2 lub inhibitorem WEE-1 w dowolnym leczeniu.

5. Był wcześniej leczony inhibitorami topoizomerazy 1 lub koniugatami przeciwciało-lek zawierającymi inhibitor topoizomerazy 1 w dowolnym leczeniu.

   Uwaga: w przypadku fazy Ib wcześniejsze leczenie inhibitorami topoizomerazy 1 lub inhibitorem topoizomerazy 1 zawierającym ADC w jakimkolwiek przypadku musi zostać szczegółowo ocenione przez Medical Monitor w każdym przypadku indywidualnie.

6. Pacjenci z zaawansowanym, objawowym rozsiewem trzewnym, którzy są narażeni na ryzyko powikłań zagrażających życiu w krótkim okresie (w tym pacjenci z masywnymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowymi, osierdziowymi i (lub) otrzewnowymi] oraz zapaleniem naczyń chłonnych płuc).

7. Znane aktywne, niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) choroba opon mózgowo-rdzeniowych, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i (lub) postępujący wzrost.

   Uwaga: Dopuszcza się leczenie pacjentów przyjmujących ≤ 20 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę, pod warunkiem że dawka jest stabilna przez 4 tygodnie.

8. Niezakaźna śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc w wywiadzie wymagająca stosowania sterydów, obecna ILD/zapalenie płuc lub podejrzenie ILD/zapalenia płuc, którego nie można wykluczyć na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
9. Czy występuje współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry, który był wcześniej leczony w celach leczniczych. W przypadku innych nowotworów uznawanych za charakteryzujące się niskim ryzykiem nawrotu wymagana jest konsultacja z monitorującym lekarzem Sponsora.
10. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową (np. w dawce przekraczającej 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, lub jakakolwiek diagnoza niedoboru odporności.
11. Znana reakcja alergiczna lub nadwrażliwości na którykolwiek z badanych produktów leczniczych (Debio 0123 i Sacituzumab govitecan) lub substancje do nich włączone.
12. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz pourazowy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie leczenia badanego.
13. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa/mózgowo-naczyniowa i/lub dysfunkcja serca lub zaburzenia przewodzenia.
14. Jednoczesne stosowanie leku o znanym ryzyku wydłużenia TdP/QTc lub któregokolwiek leku(ów) opisanego w części protokołu dotyczącej leków zabronionych. Jeżeli uczestnik stosował taki lek, przed pierwszym podaniem badanego leku musi upłynąć okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania leku.
15. Jednoczesne stosowanie leku lub produktu ziołowego będącego inhibitorem lub induktorem enzymów CYP lub jakiegokolwiek leku (takich jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 itp.) opisanego w części protokołu dotyczącej leków zabronionych. Jeżeli uczestnik stosował taki lek, przed pierwszym podaniem badanego leku musi upłynąć okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania leku.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub pacjenci, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji określonej w protokole.
17. Każdy poważny stan chorobowy lub nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza uniemożliwiają pacjentowi bezpieczny udział w badaniu i jego ukończenie.
18. Aktualnie znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci, którzy przebyli zakażenie HBV lub przebyli infekcję HBV (zdefiniowaną jako ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] wraz z ujemnym wynikiem testu DNA HBV). Pacjenci dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna pod względem RNA HCV.
19. Aktywny pierwotny niedobór odporności, znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) z dodatnim wiremią.
20. Inne aktywne, niekontrolowane zakażenie w momencie włączenia.
21. Otrzymanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
22. Znane nadużywanie substancji lub jakikolwiek inny współistniejący poważny i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu.
23. Klinicznie istotna nieprawidłowość w obrębie przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie leków podawanych doustnie (np. choroby wrzodowe, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, duża resekcja jelita cienkiego lub całkowita resekcja żołądka lub nieswoiste zapalenie jelit).
24. Niemożność lub niechęć do połykania leków doustnych.
25. Niemożność lub niechęć do spełnienia wymagań protokołu w opinii badacza.