Studie perorálního PCLX-001 u R/R akutní myeloidní leukémie

Kritéria zahrnutí:

-

Následující kritéria pro zařazení platí pro pacienty s ALL (eskalace dávky a expanze dávky):

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
3. Diagnóza AML podle klasifikace WHO z roku 2016 (Arber et al, 2016)
4. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii AML
5. Pacient nesmí být způsobilý pro jiné terapie, u kterých se očekává, že poskytnou klinický přínos
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (příloha A).
7. Použití chemoterapeutických nebo antileukemických činidel není během studie povoleno s následujícími výjimkami: (1) intratekální (IT) terapie pro pacienty s kontrolovanou leukémií CNS podle uvážení zkoušejícího. Kontrolovaná leukémie CNS je definována nepřítomností aktivních klinických příznaků onemocnění CNS a žádným důkazem leukémie CNS při posledních 2 simultánních vyšetřeních mozkomíšního moku (CSF). (2) Použití hydroxyurey u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie a po dobu prvních čtyř týdnů terapie. Tyto léky budou zaznamenány do formuláře kazuistiky.

8. Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce, jak je stanoveno následujícími laboratorními testy, které mají být provedeny během 7 (±3) dnů před první dávkou studovaného léku:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšení způsobeno hemolýzou nebo vrozenou poruchou, jako je Gilbertův syndrom
   2. ALT a AST ≤ 2,5krát ULN nebo ≤ 5krát ULN u pacientů s maligním postižením jater

9. Pacienti musí mít adekvátní funkci ledvin, jak je hodnoceno oběma:

   1. odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >60 ml/min během 7 (±3) dnů před první dávkou studovaného léku (eGFR se vypočítá podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
   2. kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN
10. Adekvátní srdeční funkce na ústavní normu měřená echokardiografií nebo skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) (ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %)
11. Schopnost užívat perorální léky

12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (β-lidský choriový gonadotropin (HCG)) v séru získaný do 7 (±3) dnů před zahájením podávání studovaného léku.

    A. Poznámka: Žena je v plodném věku, tj. je plodná, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Metody permanentní sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii.

13. Ženy ve fertilním věku a fertilní muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, jsou-li sexuálně aktivní, od podpisu formuláře informovaného souhlasu pro celou studii do alespoň 6 měsíců po posledním podání studovaného léku. Pacienti musí souhlasit s tím, že budou používat 2 spolehlivé a přijatelné metody antikoncepce současně. Muž je považován za plodného po pubertě, pokud není trvale sterilní bilaterální orchiektomií. Mužům léčeným PCLX-001 se doporučuje, aby nezplodili dítě během léčby a až 6 měsíců po léčbě; před léčbou je třeba vyhledat radu ohledně konzervace spermatu kvůli možnosti nevratné neplodnosti v důsledku léčby PCLX-001. Partnerky ve fertilním věku od mužských účastníků studie musí používat vhodnou antikoncepci/kontrolu početí mezi podpisem informovaného souhlasu a 6 měsíců po posledním podání studovaného léku, pokud mužský účastník studie není sterilizován. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně, zahrnují:

    1. Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progestin: perorální, intravaginální transdermální a pouze progestinová (perorální, injekční, implantovatelná) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace.
    2. Intrauterinní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS).
    3. Bilaterální tubární okluze nebo vasektomie partnera (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem a obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku).
    4. Sexuální abstinence (spolehlivost bude hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta).
14. Pacienti mužského pohlaví s partnerkou s reprodukčním potenciálem musí používat kondom a zajistit, aby byla během léčby a do 6 měsíců po posledním podání studovaného léku používána také další forma antikoncepce. Pacienti musí souhlasit se současným používáním spolehlivých a přijatelných metod antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

-

Následující vylučovací kritéria platí pro pacienty s ALL (eskalace dávky a expanze dávky):

1. Akutní promyelocytární leukémie.
2. Známá přecitlivělost na studovaná léčiva nebo pomocné látky přípravků nebo jakékoli látky podávané v souvislosti s touto studií
3. Srdeční onemocnění v anamnéze: městnavé srdeční selhání třídy > II podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu), nově vzniklá angina pectoris (během posledních 6 měsíců před vstupem do studie), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před vstupem do studie nebo nekontrolované srdeční arytmie
4. Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes optimální lékařskou péči (podle názoru zkoušejícího)
5. Středně těžké nebo těžké poškození jater, tj. Child-Pugh třída B nebo C
6. Známá infekce HIV, která není dobře kontrolována. K definování infekce HIV, která je dobře kontrolována, jsou vyžadována všechna následující kritéria: nedetekovatelná virová RNA zátěž, počet/hladina CD4+ > 250, žádná oportunní infekce definující AID v minulosti za posledních 12 měsíců a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů na stejných anti-HIV retrovirových lécích.
7. Pacienti s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) vyžadující léčbu. Pacienti s chronickou infekcí HBV nebo HCV jsou vhodní podle uvážení zkoušejícího za předpokladu, že onemocnění je stabilní a dostatečně kontrolované léčbou.
8. Infekce CTCAE stupně 2 nereagující na léčbu nebo aktivní klinicky závažné infekce CTCAE stupně > 2
9. Nekontrolovaná záchvatová porucha vyžadující léčbu silnými induktory CYP3A4, jako je karbamazepin a fenytoin

10. Předchozí nebo souběžná rakovina, která se liší v primárním místě nebo histologii od AML, s výjimkou následujících předchozích nebo souběžných typů rakoviny:

    1. kurativní léčba lokalizované rakoviny dokončena bez známek recidivy a toxicity související s léčbou a nízkého rizika recidivy podle hodnocení zkoušejícího,
    2. Karcinom prostaty in situ, Gleasonovo skóre <7, prostatický specifický antigen <10 ng/ml (velmi nízké riziko a nízké riziko, podle pokynů pro léčbu, např. směrnice National Comprehensive Cancer Network; aktivní sledování / pozorování je doporučenou možností ).
11. Neschopnost polykat perorální léky
12. Jakýkoli stav malabsorpce, který může významně změnit absorpci PCLX-001.
13. Kojení. Pacientky nesmějí během léčby a do 4 měsíců po posledním podání studovaného léku kojit.
14. Akutní toxické účinky (CTCAE stupeň ≥2) předchozí protinádorové chemoterapie nebo imunoterapie, které se ještě nestabilizovaly nebo pokud byly pozorovány významné toxicity po léčbě. (Všimněte si však, že toxické účinky předchozí protinádorové terapie považované za chronické, jako je neuropatie vyvolaná chemoterapií, únava, alopecie nebo anorexie CTCAE stupně <2, u nichž se další řešení neočekává, nebrání účasti v této studii.)
15. Pacienti na aktivní radiační terapii nebo aktivní antineoplastické terapii pro souběžnou malignitu v době screeningu. U dobře kontrolované malignity je povolena udržovací terapie, hormonální terapie nebo steroidní terapie.
16. Předchozí přiřazení k léčbě během této studie
17. Současná účast v jiné klinické studii s hodnoceným léčivým přípravkem (přípravky)
18. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
19. Klinicky relevantní nálezy na EKG, jako je atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, prodloužení QRS komplexu > 120 ms (kromě blokády raménka) nebo prodloužení QTc intervalu (Fridericia) nad 450 ms, pokud dohodnuto jinak mezi zkoušejícím a lékařsky odpovědnou osobou zadavatele.