Studie zu oralem PCLX-001 bei R/R akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

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Die folgenden Einschlusskriterien gelten für ALL-Patienten (Dosissteigerung und Dosiserweiterung):

1. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung. Vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
3. Eine Diagnose von AML gemäß der WHO-Klassifikation 2016 (Arber et al., 2016)
4. Die Patienten müssen zuvor mindestens eine AML-Therapie erhalten haben
5. Der Patient darf keinen Anspruch auf andere Therapien haben, von denen erwartet wird, dass sie einen klinischen Nutzen bringen
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 (Anhang A).
7. Der Einsatz von Chemotherapeutika oder Antileukämika ist während der Studie mit folgenden Ausnahmen nicht gestattet: (1) intrathekale (IT) Therapie für Patienten mit kontrollierter ZNS-Leukämie nach Ermessen des Prüfers. Kontrollierte ZNS-Leukämie wird durch das Fehlen aktiver klinischer Anzeichen einer ZNS-Erkrankung und keinen Hinweis auf eine ZNS-Leukämie bei den letzten zwei gleichzeitigen Untersuchungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) definiert. (2) Die Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie und in den ersten vier Wochen der Therapie zulässig. Diese Medikamente werden im Fallberichtsformular erfasst.

8. Die Patienten müssen über eine ausreichende Leberfunktion verfügen, wie anhand der folgenden Labortests festgestellt wird, die innerhalb von 7 (±3) Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchzuführen sind:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf Hämolyse oder eine angeborene Störung wie das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
   2. ALT und AST ≤ 2,5-faches ULN oder ≤ 5-faches ULN bei Patienten mit bösartiger Leberbeteiligung

9. Die Patienten müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, die von beiden beurteilt wird:

   1. die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >60 ml/min innerhalb von 7 (±3) Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (eGFR wird nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet)
   2. Kreatinin ≤ 1,5-faches ULN
10. Angemessene Herzfunktion gemäß institutionellem Normalwert, gemessen durch Echokardiographie oder MUGA-Scan (Multi-Gated Acquisition) (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %)
11. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen

12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 (±3) Tagen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Serum-Beta-Schwangerschaftstest auf humanes Choriongonadotropin (β-humanes Choriongonadotropin (HCG)) vorliegen.

    A. Hinweis: Eine Frau ist nach der Menarche und bis zur Postmenopause im gebärfähigen Alter, d. h. fruchtbar, sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar ist. Zu den Methoden der dauerhaften Sterilisation gehören unter anderem die Hysterektomie, die bilaterale Salpingektomie und die bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden.

13. Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Männer müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen, wenn sie sexuell aktiv sind, und zwar ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung für die gesamte Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Die Patienten müssen zustimmen, zwei zuverlässige und akzeptable Verhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden. Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, sofern er nicht durch beidseitige Orchiektomie dauerhaft unfruchtbar ist. Männern, die mit PCLX-001 behandelt werden, wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen; Vor der Behandlung sollte Rat zur Spermienkonservierung eingeholt werden, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit als Folge der Behandlung mit PCLX-001 besteht. Gebärfähige Partnerinnen männlicher Studienteilnehmer müssen zwischen der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und 6 Monaten nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungs-/Verhütungsmethode anwenden, wenn der männliche Studienteilnehmer nicht sterilisiert ist. Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, den Patienten zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Zu den hochwirksamen (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) Verhütungsmethoden gehören bei konsequenter und korrekter Anwendung:

    1. Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige: orale, intravaginale, transdermale und nur gestagenhaltige (orale, injizierbare, implantierbare) hormonelle Empfängnisverhütung, verbunden mit einer Ovulationshemmung.
    2. Intrauterinpessar (IUP) oder intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS).
    3. Beidseitiger Tubenverschluss oder vasektomierter Partner (vorausgesetzt, der Partner ist der einzige Sexualpartner und hat eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten).
    4. Sexuelle Abstinenz (zu bewertende Zuverlässigkeit im Verhältnis zur Dauer der klinischen Studie und zum bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten).
14. Männliche Patienten mit einer gebärfähigen Partnerin müssen ein Kondom verwenden und sicherstellen, dass während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments auch eine zusätzliche Form der Empfängnisverhütung angewendet wird. Die Patienten müssen zustimmen, gleichzeitig zuverlässige und akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

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Die folgenden Ausschlusskriterien gelten für ALL-Patienten (Dosissteigerung und Dosiserweiterung):

1. Akute Promyelozytenleukämie.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder Hilfsstoffe der Präparate oder andere im Zusammenhang mit dieser Studie verabreichte Wirkstoffe
3. Vorgeschichte von Herzerkrankungen: Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse > II, instabile Angina pectoris (Angina pectoris-Symptome in Ruhe), neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
4. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung (nach Meinung des Prüfarztes)
5. Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C
6. Bekannte HIV-Infektion, die nicht gut kontrolliert wird. Alle folgenden Kriterien sind erforderlich, um eine gut kontrollierte HIV-Infektion zu definieren: nicht nachweisbare virale RNA-Last, CD4+-Zahlen/-Werte > 250, keine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb der letzten 12 Monate und Stabilität für mindestens 4 Wochen auf die gleichen retroviralen Anti-HIV-Medikamente.
7. Patienten mit einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), die eine Behandlung erfordert. Patienten mit chronischer HBV- oder HCV-Infektion kommen nach Ermessen des Prüfers in Frage, sofern die Krankheit stabil ist und unter der Behandlung ausreichend kontrolliert wird.
8. Infektionen vom CTCAE-Grad 2, die nicht auf die Therapie ansprechen, oder aktive klinisch schwerwiegende Infektionen vom CTCAE-Grad > 2
9. Unkontrollierte Anfallserkrankung, die eine Therapie mit starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin und Phenytoin erfordert

10. Früherer oder gleichzeitiger Krebs, der sich in der primären Lokalisation oder Histologie von AML unterscheidet, mit Ausnahme der folgenden früheren oder gleichzeitigen Krebsarten:

    1. Die kurative Behandlung eines lokalisierten Krebses wurde ohne Anzeichen eines Wiederauftretens und behandlungsbedingter Toxizität und nach Einschätzung des Prüfarztes mit einem geringen Risiko eines Wiederauftretens abgeschlossen.
    2. In-situ-Prostatakrebs, Gleason-Score <7, prostataspezifisches Antigen <10 ng/ml (sehr geringes Risiko und geringes Risiko, gemäß Therapierichtlinien, z. B. der Richtlinie des National Comprehensive Cancer Network; aktive Überwachung/Beobachtung ist eine empfohlene Option ).
11. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
12. Jeder Malabsorptionszustand, der die Absorption von PCLX-001 erheblich verändern kann.
13. Stillen. Patientinnen dürfen während der Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht stillen.
14. Akute toxische Wirkungen (CTCAE-Grad ≥2) einer früheren Chemotherapie oder Immuntherapie gegen Krebs, die sich noch nicht stabilisiert haben, oder wenn nach der Behandlung erhebliche Toxizitäten beobachtet wurden. (Beachten Sie jedoch, dass toxische Wirkungen früherer Krebstherapien, die als chronisch gelten, wie z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie, Müdigkeit, Alopezie oder Anorexie vom CTCAE-Grad <2, bei denen keine weitere Besserung zu erwarten ist, die Teilnahme an dieser Studie nicht verhindern.)
15. Patienten unter aktiver Strahlentherapie oder aktiver antineoplastischer Therapie wegen einer gleichzeitigen bösartigen Erkrankung zum Zeitpunkt der Untersuchung. Eine Erhaltungstherapie, eine Hormontherapie oder eine Steroidtherapie sind bei gut kontrollierter bösartiger Erkrankung zulässig.
16. Vorherige Zuordnung zur Behandlung während dieser Studie
17. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparaten
18. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
19. Klinisch relevante Befunde im EKG wie ein atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, eine Verlängerung des QRS-Komplexes > 120 ms (mit Ausnahme des Schenkelblockmusters) oder eine Verlängerung des QTc-Intervalls (Fridericia) über 450 ms, sofern nicht Zwischen dem Prüfer und der medizinisch verantwortlichen Person des Sponsors wurde etwas anderes vereinbart.