Badanie doustnego PCLX-001 w ostrej białaczce szpikowej R/R

Kryteria włączenia:

-

Poniższe kryteria włączenia mają zastosowanie do pacjentów z ALL (zwiększanie dawki i zwiększanie dawki):

1. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody. Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
3. Rozpoznanie AML według klasyfikacji WHO z 2016 r. (Arber i in., 2016)
4. Pacjenci musieli wcześniej przejść co najmniej jedną terapię AML
5. Pacjent nie może kwalifikować się do innych terapii, które mogą przynieść korzyści kliniczne
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0, 1 lub 2 (Załącznik A).
7. Stosowanie środków chemioterapeutycznych lub przeciwbiałaczkowych podczas badania jest niedozwolone z następującymi wyjątkami: (1) terapia dokanałowa (IT) u pacjentów z kontrolowaną białaczką OUN według uznania Badacza. Kontrolowaną białaczkę w OUN definiuje się jako brak aktywnych objawów klinicznych choroby OUN i brak dowodów na białaczkę w OUN w dwóch ostatnich, jednoczesnych badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). (2) Stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone przed rozpoczęciem badanego leczenia i przez pierwsze cztery tygodnie leczenia. Leki te zostaną odnotowane w formularzu opisu przypadku.

8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, co ocenia się za pomocą następujących badań laboratoryjnych, które należy przeprowadzić w ciągu 7 (± 3) dni przed pierwszą dawką badanego leku:

   1. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), chyba że wzrost jest spowodowany hemolizą lub wadą wrodzoną, np. zespołem Gilberta
   2. ALT i AST ≤ 2,5-krotność GGN lub ≤ 5-krotność GGN w przypadku pacjentów ze złośliwym zajęciem wątroby

9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, ocenianą na podstawie obu:

   1. szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) >60 mL/min w ciągu 7 (±3) dni przed pierwszą dawką badanego leku (eGFR należy obliczyć według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   2. kreatynina ≤ 1,5-krotność GGN
10. Odpowiednia czynność serca, zgodnie z normą instytucjonalną, mierzona za pomocą echokardiografii lub skanu wielobramkowego (MUGA) (frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%)
11. Możliwość przyjmowania leków doustnych

12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy na beta ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-ludzką gonadotropinę kosmówkową (HCG)) uzyskany w ciągu 7 (± 3) dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

    A. Uwaga: Kobieta jest w wieku rozrodczym, tj. płodna, po pierwszej miesiączce i do czasu wystąpienia menopauzy, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują między innymi histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym można wykorzystać do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej.

13. Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w czasie aktywności seksualnej od podpisania formularza świadomej zgody na pełne badanie przez co najmniej 6 miesięcy od ostatniego podania badanego leku. Pacjentki muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 niezawodnych i akceptowalnych metod antykoncepcji. Mężczyznę uważa się za płodnego po okresie dojrzewania, chyba że uzyska się trwałą sterylność w wyniku obustronnej orchiektomii. Mężczyznom leczonym PCLX-001 zaleca się, aby nie rodzili dzieci w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu; przed leczeniem należy zasięgnąć porady dotyczącej oszczędzania nasienia ze względu na ryzyko nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia PCLX-001. Partnerki w wieku rozrodczym uczestników badania płci męskiej muszą stosować odpowiednią antykoncepcję/antykoncepcję antykoncepcyjną od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku, jeśli uczestnik badania płci męskiej nie został wysterylizowany. Badacz lub wyznaczony współpracownik powinien doradzić pacjentowi, w jaki sposób osiągnąć wysoce skuteczną kontrolę urodzeń. Do wysoce skutecznych (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie) metod antykoncepcji, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, należą:

    1. Złożona (zawierająca estrogen i progestagen: doustna, dopochwowa przezskórna i zawierająca wyłącznie progestagen (doustna, w postaci zastrzyków, wszczepiana) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji.
    2. Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS).
    3. Obustronne okluzja jajowodów lub partner poddany wazektomii (pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym i otrzymał ocenę medyczną potwierdzającą powodzenie operacji).
    4. Abstynencja seksualna (wiarygodność należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta).
14. Mężczyźni mający partnerkę w wieku rozrodczym muszą stosować prezerwatywy i upewnić się, że podczas leczenia i przez 6 miesięcy od ostatniego podania badanego leku stosowana jest także dodatkowa forma antykoncepcji. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie niezawodnych i akceptowalnych metod antykoncepcji.

Kryteria wykluczenia:

-

Poniższe kryteria wykluczenia mają zastosowanie do pacjentów z ALL (zwiększanie dawki i zwiększanie dawki):

1. Ostra białaczka promielocytowa.
2. Znana nadwrażliwość na badane leki lub substancje pomocnicze preparatów lub jakikolwiek środek podawany w związku z tym badaniem
3. Choroby serca w wywiadzie: zastoinowa niewydolność serca, klasa > II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy w spoczynku), nowa dławica piersiowa (w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca
4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego leczenia (wg opinii badacza)
5. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, tj. klasa B lub C w skali Childa-Pugha
6. Znane zakażenie wirusem HIV, które nie jest dobrze kontrolowane. Aby zdefiniować zakażenie wirusem HIV, które jest dobrze kontrolowane, wymagane są wszystkie poniższe kryteria: niewykrywalne miano wirusowego RNA, liczba/poziom CD4+ > 250, brak historii infekcji oportunistycznych definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stabilny przez co najmniej 4 tygodnie na tych samych lekach retrowirusowych przeciw wirusowi HIV.
7. Pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) wymagającym leczenia. Do badania kwalifikują się pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV lub HCV, według uznania badacza, pod warunkiem, że choroba jest stabilna i wystarczająco kontrolowana w trakcie leczenia.
8. Zakażenia stopnia 2. według CTCAE, które nie odpowiadają na leczenie lub aktywne, klinicznie poważne zakażenia stopnia > 2. według CTCAE
9. Niekontrolowane napady padaczkowe wymagające leczenia silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak karbamazepina i fenytoina

10. Przebyty lub współistniejący nowotwór różniący się umiejscowieniem pierwotnym lub histologią od AML, z wyjątkiem następujących wcześniejszych lub współistniejących typów nowotworów:

    1. Leczenie lecznicze zlokalizowanego nowotworu zakończone bez cech wznowy i toksyczności związanej z leczeniem oraz z niskim ryzykiem nawrotu w ocenie badacza,
    2. Rak prostaty in situ, wynik w skali Gleasona <7, antygen specyficzny dla prostaty <10 ng/ml (bardzo niskie ryzyko i niskie ryzyko, zgodnie z wytycznymi terapeutycznymi, np. wytycznymi National Comprehensive Cancer Network; zaleca się aktywny nadzór/obserwację ).
11. Niemożność połknięcia leków doustnych
12. Każdy stan złego wchłaniania, który może znacząco zmienić wchłanianie PCLX-001.
13. Karmienie piersią. Pacjentkom nie wolno karmić piersią w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.
14. Ostre skutki toksyczne (stopień CTCAE ≥2) wcześniejszej chemioterapii lub immunoterapii przeciwnowotworowej, które nie uległy jeszcze ustabilizowaniu lub jeśli zaobserwowano znaczną toksyczność po leczeniu. (Należy jednak pamiętać, że toksyczne skutki wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej uważanej za przewlekłą, takie jak neuropatia wywołana chemioterapią, zmęczenie, łysienie lub anoreksja stopnia <2 według CTCAE, w przypadku których nie oczekuje się dalszego ustąpienia, nie uniemożliwiają udziału w tym badaniu.)
15. Pacjenci poddawani aktywnej radioterapii lub aktywnej terapii przeciwnowotworowej z powodu współistniejącego nowotworu złośliwego w momencie badania przesiewowego. W przypadku dobrze kontrolowanego nowotworu dopuszczalne jest leczenie podtrzymujące, terapia hormonalna lub steroidoterapia.
16. Poprzednie przydzielenie do leczenia w trakcie tego badania
17. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem leczniczym
18. Nadużywanie substancji psychoaktywnych, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
19. Klinicznie istotne zmiany w EKG, takie jak blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, wydłużenie zespołu QRS > 120 ms (z wyjątkiem bloku odnogi pęczka Hisa) lub wydłużenie odstępu QTc (Fridericia) powyżej 450 ms, chyba że uzgodniono inaczej pomiędzy badaczem a osobą odpowiedzialną z medycznego punktu widzenia sponsora.