Estudo de PCLX-001 oral em leucemia mieloide aguda R/R

Critérios de inclusão:

-

Os seguintes critérios de inclusão se aplicam a pacientes com LLA (aumento e expansão da dose):

1. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
3. Um diagnóstico de LMA de acordo com a classificação da OMS de 2016 (Arber et al, 2016)
4. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior para LMA
5. O paciente não deve ser elegível para outras terapias que se espera que proporcionem benefícios clínicos
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (Apêndice A).
7. O uso de agentes quimioterápicos ou antileucêmicos não é permitido durante o estudo com as seguintes exceções: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes com leucemia do SNC controlada, a critério do Investigador. A leucemia controlada do SNC é definida pela ausência de sinais clínicos ativos de doença do SNC e nenhuma evidência de leucemia do SNC nas 2 avaliações simultâneas mais recentes do líquido cefalorraquidiano (LCR). (2) O uso de hidroxiureia para pacientes com doença rapidamente proliferativa é permitido antes do início da terapia do estudo e durante as primeiras quatro semanas de terapia. Esses medicamentos serão registrados na ficha de relato de caso.

8. Os pacientes devem ter função hepática adequada, conforme avaliado pelos seguintes testes laboratoriais a serem realizados dentro de 7 (±3) dias antes da primeira dose do medicamento em estudo:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento seja devido a hemólise ou doença congênita, como síndrome de Gilbert
   2. ALT e AST ≤ 2,5 vezes o LSN ou ≤ 5 vezes o LSN para pacientes com envolvimento hepático maligno

9. Os pacientes devem ter função renal adequada, avaliada por ambos:

   1. a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) >60 mL/min dentro de 7 (±3) dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (TFGe a ser calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault)
   2. creatinina ≤ 1,5 vezes o LSN
10. Função cardíaca adequada por normal institucional medida por ecocardiografia ou varredura de aquisição multi-gate (MUGA) (fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%)
11. Capacidade de tomar medicação oral

12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de beta gonadotrofina coriônica humana negativa (β-gonadotrofina coriônica humana (HCG)) obtido dentro de 7 (±3) dias antes do início da administração do medicamento em estudo.

    um. Nota: Uma mulher tem potencial para engravidar, ou seja, é fértil, após a menarca e até atingir a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível elevado de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal.

13. Mulheres com potencial para engravidar e homens férteis devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados quando sexualmente ativos, desde a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido para o estudo completo até pelo menos 6 meses após a última administração do medicamento do estudo. Os pacientes devem concordar em utilizar 2 métodos contraceptivos confiáveis ​​​​e aceitáveis ​​​​simultaneamente. Um homem é considerado fértil após a puberdade, a menos que seja permanentemente estéril por orquiectomia bilateral. Os homens em tratamento com PCLX-001 são aconselhados a não ter filhos durante e até 6 meses após o tratamento; antes do tratamento, deve-se procurar aconselhamento sobre conservação de esperma devido à possibilidade de infertilidade irreversível como consequência do tratamento com PCLX-001. As parceiras com potencial para engravidar dos participantes do estudo do sexo masculino devem usar contracepção/controle de natalidade adequados entre a assinatura do consentimento informado e 6 meses após a última administração do medicamento do estudo se o participante do estudo do sexo masculino não for esterilizado. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe a paciente sobre como obter um controle de natalidade altamente eficaz. Métodos contraceptivos altamente eficazes (taxa de falha inferior a 1% ao ano), quando usados ​​de forma consistente e correta, incluem:

    1. Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progesterona: oral, intravaginal transdérmica e somente progestógeno (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação.
    2. Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU).
    3. Oclusão tubária bilateral ou parceiro vasectomizado (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual e tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico).
    4. Abstinência sexual (confiabilidade a ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente).
14. Pacientes do sexo masculino com parceira feminina com potencial reprodutivo devem usar preservativo e garantir que uma forma adicional de contracepção também seja usada durante o tratamento e até 6 meses após a última administração do medicamento do estudo. Os pacientes devem concordar em utilizar métodos contraceptivos confiáveis ​​​​e aceitáveis ​​​​simultaneamente.

Critérios de exclusão:

-

Os seguintes critérios de exclusão se aplicam a pacientes com LLA (aumento e expansão da dose):

1. Leucemia promielocítica aguda.
2. Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo ou excipientes das preparações ou qualquer agente administrado em associação com este estudo
3. História de doença cardíaca: insuficiência cardíaca congestiva classe > II da New York Heart Association (NYHA), angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo ou arritmias cardíacas não controladas
4. Hipertensão arterial não controlada apesar do manejo médico ideal (de acordo com a opinião do investigador)
5. Insuficiência hepática moderada ou grave, ou seja, Child-Pugh classe B ou C
6. Infecção conhecida por HIV que não está bem controlada. Todos os critérios a seguir são necessários para definir uma infecção por HIV bem controlada: carga de RNA viral indetectável, contagens/níveis de CD4+ > 250, sem histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses e estável por pelo menos 4 semanas tomando os mesmos medicamentos retrovirais anti-HIV.
7. Pacientes com infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) que necessitam de tratamento. Pacientes com infecção crônica por HBV ou HCV são elegíveis a critério do investigador, desde que a doença esteja estável e suficientemente controlada sob tratamento.
8. Infecções de Grau 2 do CTCAE que não respondem à terapia ou infecções clinicamente graves ativas de Grau CTCAE > 2
9. Distúrbio convulsivo não controlado que requer terapia com fortes indutores do CYP3A4, como carbamazepina e fenitoína

10. Câncer anterior ou concomitante que é distinto em localização primária ou histologia da LMA, com exceção dos seguintes tipos de câncer anteriores ou concomitantes:

    1. Tratamento curativo para câncer localizado concluído sem sinais de recorrência e toxicidade relacionada ao tratamento e baixo risco de recorrência conforme avaliado pelo investigador,
    2. Câncer de próstata in-situ, pontuação de Gleason <7, antígeno específico da próstata <10 ng/mL (risco muito baixo e baixo risco, de acordo com as diretrizes terapêuticas, por exemplo, a diretriz National Comprehensive Cancer Network; vigilância/observação ativa é uma opção recomendada ).
11. Incapacidade de engolir medicamentos orais
12. Qualquer condição de má absorção que possa alterar significativamente a absorção de PCLX-001.
13. Amamentação. Pacientes do sexo feminino não devem amamentar durante o tratamento e até 4 meses após a última administração do medicamento do estudo.
14. Efeitos tóxicos agudos (grau CTCAE ≥2) de quimioterapia ou imunoterapia anticâncer anterior que ainda não se estabilizaram ou se foram observadas toxicidades pós-tratamento significativas. (Observe, no entanto, que os efeitos tóxicos da terapia anticâncer anterior considerada crônica, como neuropatia induzida por quimioterapia, fadiga, alopecia ou anorexia de grau CTCAE <2, para os quais não se espera resolução adicional, não impedem a participação neste estudo.)
15. Pacientes em radioterapia ativa ou terapia antineoplásica ativa para uma malignidade concomitante no momento da triagem. É permitida terapia de manutenção, terapia hormonal ou terapia com esteróides para malignidades bem controladas.
16. Atribuição anterior ao tratamento durante este estudo
17. Participação concomitante em outro estudo clínico com medicamento(s) experimental(is)
18. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
19. Achados clinicamente relevantes no ECG, como bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, prolongamento do complexo QRS > 120 ms (exceto padrão de bloqueio de ramo) ou prolongamento do intervalo QTc (Fridericia) acima de 450 ms, a menos que acordado de outra forma entre o investigador e a pessoa clinicamente responsável do patrocinador.