Estudio de PCLX-001 oral en la leucemia mieloide aguda R / R

Criterios de inclusión:

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Los siguientes criterios de inclusión se aplican a TODOS los pacientes (aumento de dosis y expansión de dosis):

1. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
3. Un diagnóstico de AML según la clasificación de la OMS de 2016 (Arber et al, 2016)
4. Los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa para la leucemia mieloide aguda.
5. El paciente no debe ser elegible para otras terapias que se espera proporcionen beneficios clínicos.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 (Apéndice A).
7. No se permite el uso de agentes quimioterapéuticos o antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes con leucemia controlada del SNC a criterio del investigador. La leucemia controlada del SNC se define por la ausencia de signos clínicos activos de enfermedad del SNC y sin evidencia de leucemia del SNC en las 2 evaluaciones simultáneas más recientes del líquido cefalorraquídeo (LCR). (2) Se permite el uso de hidroxiurea en pacientes con enfermedad de rápida proliferación antes del inicio de la terapia del estudio y durante las primeras cuatro semanas de terapia. Estos medicamentos quedarán registrados en el formulario de informe de caso.

8. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada según la evaluación de las siguientes pruebas de laboratorio que se realizarán dentro de los 7 (±3) días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) a menos que el aumento se deba a hemólisis o un trastorno congénito como el síndrome de Gilbert
   2. ALT y AST ≤ 2,5 veces el LSN o ≤ 5 veces el LSN para pacientes con afectación hepática maligna

9. Los pacientes deben tener una función renal adecuada, evaluada por ambos:

   1. la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) >60 ml/min dentro de los 7 (±3) días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (eGFR se calculará mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
   2. creatinina ≤ 1,5 veces el LSN
10. Función cardíaca adecuada por normal institucional medida por ecocardiografía o exploración de adquisición multigated (MUGA) (fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%)
11. Capacidad para tomar medicación oral.

12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de beta gonadotropina coriónica humana (β-gonadotropina coriónica humana (HCG)) en suero negativa obtenida dentro de los 7 (± 3) días antes del inicio de la administración del fármaco del estudio.

    a. Nota: Una mujer está en edad fértil, es decir, es fértil, después de la menarquia y hasta convertirse en posmenopáusica, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales ni terapia de reemplazo hormonal.

13. Las mujeres en edad fértil y los hombres fértiles deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado cuando sean sexualmente activos desde la firma del formulario de consentimiento informado para el estudio completo hasta al menos 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos confiables y aceptables simultáneamente. Un hombre se considera fértil después de la pubertad a menos que esté permanentemente estéril mediante orquiectomía bilateral. Se recomienda a los hombres tratados con PCLX-001 que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después; Antes del tratamiento, se debe buscar asesoramiento para conservar el esperma debido a la posibilidad de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con PCLX-001. Las parejas femeninas en edad fértil de los participantes masculinos del estudio deben utilizar métodos anticonceptivos / anticonceptivos adecuados entre la firma del consentimiento informado y 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio si el participante masculino del estudio no está esterilizado. Se solicita al investigador o un asociado designado que asesore al paciente cómo lograr un método anticonceptivo altamente eficaz. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces (tasa de fracaso inferior al 1% anual), cuando se utilizan de forma constante y correcta, incluyen:

    1. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestina: oral, intravaginal transdérmica y progestina sola (oral, inyectable, implantable) asociada con la inhibición de la ovulación.
    2. Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU).
    3. Oclusión tubárica bilateral o pareja vasectomizada (siempre que esa pareja sea la única pareja sexual y haya recibido evaluación médica del éxito quirúrgico).
    4. Abstinencia sexual (fiabilidad a evaluar en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente).
14. Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben usar condón y asegurarse de que también se use una forma adicional de anticoncepción durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos confiables y aceptables simultáneamente.

Criterios de exclusión:

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Los siguientes criterios de exclusión se aplican a TODOS los pacientes (aumento de dosis y expansión de dosis):

1. Leucemia promielocítica aguda.
2. Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a los excipientes de las preparaciones o cualquier agente administrado en asociación con este estudio.
3. Historial de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva clase > II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio), infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio, o arritmias cardíacas no controladas
4. Hipertensión arterial no controlada a pesar de un tratamiento médico óptimo (según la opinión del investigador)
5. Insuficiencia hepática moderada o grave, es decir, clase B o C de Child-Pugh
6. Infección por VIH conocida que no está bien controlada. Se requieren todos los siguientes criterios para definir una infección por VIH que está bien controlada: carga de ARN viral indetectable, recuentos/niveles de CD4+ > 250, sin antecedentes de infección oportunista que defina el SIDA en los últimos 12 meses y estable durante al menos 4 semanas. con los mismos medicamentos retrovirales contra el VIH.
7. Pacientes que tienen una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que requieren tratamiento. Los pacientes con infección crónica por VHB o VHC son elegibles a discreción del investigador siempre que la enfermedad esté estable y suficientemente controlada con tratamiento.
8. Infecciones de CTCAE Grado 2 que no responden al tratamiento o infecciones clínicamente graves activas de CTCAE Grado > 2
9. Trastorno convulsivo no controlado que requiere tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 como carbamazepina y fenitoína

10. Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histología de la AML, con excepción de los siguientes tipos de cáncer previo o concurrente:

    1. Tratamiento curativo para el cáncer localizado completado sin signos de recurrencia y toxicidad relacionada con el tratamiento y bajo riesgo de recurrencia según la evaluación del investigador.
    2. Cáncer de próstata in situ, puntuación de Gleason <7, antígeno prostático específico <10 ng/ml (riesgo muy bajo y riesgo bajo, según las pautas terapéuticas, por ejemplo, las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer; la vigilancia/observación activa es una opción recomendada ).
11. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
12. Cualquier condición de malabsorción que pueda alterar significativamente la absorción de PCLX-001.
13. Amamantamiento. Las pacientes femeninas no deben amamantar durante el tratamiento y hasta 4 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
14. Efectos tóxicos agudos (CTCAE Grado ≥2) de quimioterapia o inmunoterapia anticancerígena previa que aún no se han estabilizado o si se han observado toxicidades postratamiento significativas. (Sin embargo, tenga en cuenta que los efectos tóxicos de terapias anticancerígenas previas consideradas crónicas, como neuropatía inducida por quimioterapia, fatiga, alopecia o anorexia de grado CTCAE <2, para los cuales no se espera una mayor resolución, no impiden la participación en este estudio).
15. Pacientes que reciben radioterapia activa o terapia antineoplásica activa por una neoplasia maligna concurrente en el momento de la evaluación. Se permite la terapia de mantenimiento, la terapia hormonal o la terapia con esteroides para enfermedades malignas bien controladas.
16. Asignación previa al tratamiento durante este estudio.
17. Participación concomitante en otro estudio clínico con medicamentos en investigación.
18. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
19. Hallazgos clínicamente relevantes en el ECG, como bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, prolongación del complejo QRS > 120 ms (excepto patrón de bloqueo de rama) o prolongación del intervalo QTc (Fridericia) más de 450 ms, a menos que se acuerde lo contrario entre el investigador y la persona médicamente responsable del patrocinador.