Studio del PCLX-001 orale nella leucemia mieloide acuta R/R

Criteri di inclusione:

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I seguenti criteri di inclusione si applicano ai pazienti con LLA (incremento della dose ed espansione della dose):

1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di eseguire qualsiasi procedura specifica per lo studio.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
3. Una diagnosi di LMA secondo la classificazione OMS del 2016 (Arber et al, 2016)
4. I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente per la leucemia mieloide acuta
5. Il paziente non deve essere idoneo ad altre terapie che dovrebbero fornire benefici clinici
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (Appendice A).
7. L'uso di agenti chemioterapici o antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni: (1) terapia intratecale (IT) per pazienti con leucemia controllata del sistema nervoso centrale a discrezione dello sperimentatore. La leucemia controllata del SNC è definita dall'assenza di segni clinici attivi di malattia del SNC e nessuna evidenza di leucemia del SNC nelle più recenti 2 valutazioni simultanee del liquido cerebrospinale (CSF). (2) L'uso dell'idrossiurea per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e per le prime quattro settimane di terapia. Questi farmaci verranno registrati nel modulo di segnalazione del caso.

8. I pazienti devono avere una funzionalità epatica adeguata valutata mediante i seguenti test di laboratorio da condurre entro 7 (±3) giorni prima della prima dose del farmaco in studio:

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto a emolisi o a patologie congenite come la sindrome di Gilbert
   2. ALT e AST ≤ 2,5 volte ULN o ≤ 5 volte ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico maligno

9. I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, valutata da entrambi:

   1. la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >60 ml/min entro 7 (±3) giorni prima della prima dose del farmaco in studio (eGFR da calcolare con la formula di Cockcroft-Gault)
   2. creatinina ≤ 1,5 volte l'ULN
10. Funzione cardiaca adeguata rispetto alla norma istituzionale misurata mediante ecocardiografia o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA) (frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%)
11. Possibilità di assumere farmaci per via orale

12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo sulla beta gonadotropina corionica umana (β- gonadotropina corionica umana (HCG)) ottenuto entro 7 (± 3) giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.

    UN. Nota: una donna è potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino al raggiungimento della postmenopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono, ma non sono limitati a, isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo stimolante (FSH) nell’intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva.

13. Le donne in età fertile e gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione quando sessualmente attive dalla firma del modulo di consenso informato per l'intero studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I pazienti devono accettare di utilizzare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi affidabili e accettabili. Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchiectomia bilaterale. Si consiglia agli uomini in trattamento con PCLX-001 di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento; prima del trattamento, è necessario chiedere consiglio per la conservazione dello sperma a causa del rischio di infertilità irreversibile come conseguenza del trattamento con PCLX-001. Le partner di sesso femminile in età fertile dei partecipanti maschi allo studio devono utilizzare un'adeguata contraccezione/controllo delle nascite tra la firma del consenso informato e 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio se il partecipante maschio allo studio non è sterilizzato. Lo sperimentatore o un collaboratore designato è tenuto a consigliare la paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace. I metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno), se utilizzati in modo coerente e corretto, includono:

    1. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici: orale, intravaginale transdermica e solo progestinica (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione.
    2. Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS).
    3. Occlusione tubarica bilaterale o partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale e abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico).
    4. Astinenza sessuale (affidabilità da valutare in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente).
14. I pazienti di sesso maschile con una partner femminile potenzialmente riproduttiva devono utilizzare un preservativo e assicurarsi che venga utilizzata anche un'ulteriore forma di contraccezione durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I pazienti devono accettare di utilizzare simultaneamente metodi contraccettivi affidabili e accettabili.

Criteri di esclusione:

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I seguenti criteri di esclusione si applicano ai pazienti con LLA (incremento della dose ed espansione della dose):

1. Leucemia promielocitica acuta.
2. Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o agli eccipienti dei preparati o a qualsiasi agente somministrato in associazione a questo studio
3. Anamnesi di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia classe New York Heart Association (NYHA) > II, angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio), infarto miocardico negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio o aritmie cardiache incontrollate
4. Ipertensione arteriosa non controllata nonostante la gestione medica ottimale (secondo il parere dello sperimentatore)
5. Compromissione epatica moderata o grave, ovvero classe Child-Pugh B o C
6. Infezione nota da HIV non ben controllata. Per definire un'infezione da HIV ben controllata sono necessari tutti i seguenti criteri: carica virale di RNA non rilevabile, conta/livelli di CD4+ > 250, nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi e stabile per almeno 4 settimane. sugli stessi farmaci retrovirali anti-HIV.
7. Pazienti che hanno un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) che richiede trattamento. I pazienti con infezione cronica da HBV o HCV sono eleggibili a discrezione dello sperimentatore, a condizione che la malattia sia stabile e sufficientemente controllata durante il trattamento.
8. Infezioni di grado 2 CTCAE che non rispondono alla terapia o infezioni attive clinicamente gravi di grado CTCAE > 2
9. Disturbo convulsivo incontrollato che richiede terapia con potenti induttori del CYP3A4 come carbamazepina e fenitoina

10. Cancro precedente o concomitante distinto nella sede primaria o nell'istologia dalla leucemia mieloide acuta, ad eccezione dei seguenti tipi di cancro precedenti o concomitanti:

    1. Trattamento curativo per cancro localizzato completato senza segni di recidiva e tossicità correlata al trattamento e basso rischio di recidiva secondo la valutazione dello sperimentatore,
    2. Carcinoma della prostata in situ, punteggio di Gleason <7, antigene prostatico specifico <10 ng/mL (rischio molto basso e basso, secondo le linee guida terapeutiche, ad esempio la linea guida National Comprehensive Cancer Network; la sorveglianza/osservazione attiva è un'opzione raccomandata ).
11. Incapacità di deglutire farmaci per via orale
12. Qualsiasi condizione di malassorbimento che possa alterare significativamente l'assorbimento di PCLX-001.
13. Allattamento al seno. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare al seno durante il trattamento e fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
14. Effetti tossici acuti (grado CTCAE ≥ 2) di precedenti chemioterapie o immunoterapie antitumorali che non si sono ancora stabilizzati o se sono state osservate tossicità post-trattamento significative. (Si noti tuttavia che gli effetti tossici di una precedente terapia antitumorale considerata cronica, come neuropatia, affaticamento, alopecia o anoressia indotta dalla chemioterapia di grado CTCAE <2, per i quali non è prevista un'ulteriore risoluzione, non impediscono la partecipazione a questo studio.)
15. Pazienti in radioterapia attiva o terapia antineoplastica attiva per un tumore maligno concomitante al momento dello screening. È consentita la terapia di mantenimento, la terapia ormonale o la terapia steroidea per tumori maligni ben controllati.
16. Precedente assegnazione al trattamento durante questo studio
17. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico con uno o più medicinali sperimentali
18. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che potrebbero interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con la valutazione dei risultati dello studio
19. Reperti clinicamente rilevanti nell'ECG come blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, prolungamento del complesso QRS > 120 ms (ad eccezione del pattern di blocco di branca) o prolungamento dell'intervallo QTc (Fridericia) oltre 450 ms a meno che concordato diversamente tra lo sperimentatore e la persona medica responsabile dello sponsor.