Undersøgelse af oral PCLX-001 i R/R Akut Myeloid Leukæmi

Inklusionskriterier:

-

Følgende inklusionskriterier gælder for ALLE (dosiseskalering og dosisudvidelse) patienter:

1. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Der skal indhentes et underskrevet informeret samtykke, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år
3. En diagnose af AML i henhold til 2016 WHO-klassifikation (Arber et al, 2016)
4. Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling for AML
5. Patienten må ikke være berettiget til andre behandlinger, der forventes at give kliniske fordele
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2 (bilag A).
7. Brugen af ​​kemoterapeutiske eller anti-leukæmiske midler er ikke tilladt under undersøgelsen med følgende undtagelser: (1) intratekal (IT) terapi til patienter med kontrolleret CNS leukæmi efter investigators skøn. Kontrolleret CNS-leukæmi er defineret ved fraværet af aktive kliniske tegn på CNS-sygdom og ingen tegn på CNS-leukæmi på de seneste 2 samtidige cerebrospinalvæske (CSF) evalueringer. (2) Brug af hydroxyurinstof til patienter med hurtig proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studieterapien og i de første fire uger under behandlingen. Disse lægemidler vil blive registreret i sagsrapporten.

8. Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion som vurderet ved følgende laboratorietest, der skal udføres inden for 7 (±3) dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   1. Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), medmindre stigningen skyldes hæmolyse eller medfødt lidelse såsom Gilberts syndrom
   2. ALT og ASAT ≤ 2,5 gange ULN eller ≤ 5 gange ULN for patienter med ondartet leverpåvirkning

9. Patienterne skal have tilstrækkelig nyrefunktion, vurderet af begge:

   1. den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) >60 ml/min inden for 7 (±3) dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (eGFR skal beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
   2. kreatinin ≤ 1,5 gange ULN
10. Tilstrækkelig hjertefunktion pr. institutionel normal målt ved ekkokardiografi eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning (venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %)
11. Evne til at tage oral medicin

12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta humant choriongonadotropin (β-humant choriongonadotropin (HCG)) graviditetstest opnået inden for 7 (±3) dage før påbegyndelse af administration af undersøgelseslægemidlet.

    en. Bemærk: En kvinde er i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter, men er ikke begrænset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi.

13. Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd skal acceptere at bruge passende prævention, når de er seksuelt aktive, fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring for hele undersøgelsen og indtil mindst 6 måneder efter den sidste indgivelse af forsøgslægemidlet. Patienter skal acceptere at bruge 2 pålidelige og acceptable præventionsmetoder samtidigt. En mand anses for fertil efter puberteten, medmindre den er permanent steril ved bilateral orkiektomi. Mænd, der behandles med PCLX-001, frarådes at blive far til et barn under og op til 6 måneder efter behandlingen; Inden behandlingen skal der søges råd om at bevare sædceller på grund af risikoen for irreversibel infertilitet som følge af behandling med PCLX-001. Kvindelige partnere i den fødedygtige alder fra mandlige forsøgsdeltagere skal bruge passende prævention/prævention mellem underskrivelse af det informerede samtykke og 6 måneder efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet, hvis den mandlige forsøgsdeltager ikke er steriliseret. Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive patienten om, hvordan man opnår yderst effektiv prævention. Meget effektive (fejlrate på mindre end 1 % pr. år) præventionsmetoder, når de anvendes konsekvent og korrekt, omfatter:

    1. Kombineret (østrogen og gestagen indeholdende: oral, intravaginal transdermal og kun progestin (oral, injicerbar, implanterbar) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning.
    2. Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint hormonfrigørende system (IUS).
    3. Bilateral tubal okklusion eller vasektomiseret partner (forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner og har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes).
    4. Seksuel afholdenhed (pålidelighed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil).
14. Mandlige patienter med en kvindelig partner med reproduktionspotentiale skal bruge kondom og sikre, at der også anvendes en yderligere præventionsform under behandlingen og indtil 6 måneder efter sidste indgivelse af forsøgslægemiddel. Patienter skal acceptere at anvende pålidelige og acceptable præventionsmetoder samtidigt.

Ekskluderingskriterier:

-

Følgende eksklusionskriterier gælder for ALLE (dosiseskalering og dosisudvidelse) patienter:

1. Akut promyelocytisk leukæmi.
2. Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne i præparaterne eller ethvert middel givet i forbindelse med denne undersøgelse
3. Anamnese med hjertesygdom: kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse > II, ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (inden for de seneste 6 måneder før undersøgelsens start), myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder før studiestart eller ukontrollerede hjertearytmier
4. Ukontrolleret arteriel hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (ifølge efterforskerens udtalelse)
5. Moderat eller svært nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C
6. Kendt HIV-infektion, der ikke er godt kontrolleret. Alle følgende kriterier er nødvendige for at definere en HIV-infektion, der er velkontrolleret: uopdagelig viral RNA-belastning, CD4+-tal/niveauer > 250, ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder og stabil i mindst 4 uger på samme anti-HIV retrovirale medicin.
7. Patienter, som har en aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), som kræver behandling. Patienter med kronisk HBV- eller HCV-infektion er kvalificerede efter investigatorens skøn, forudsat at sygdommen er stabil og tilstrækkeligt kontrolleret under behandling.
8. Infektioner af CTCAE Grad 2, der ikke reagerer på terapi eller aktive klinisk alvorlige infektioner af CTCAE Grade > 2
9. Ukontrolleret anfaldssygdom, der kræver behandling med stærke CYP3A4-inducere såsom carbamazepin og phenytoin

10. Tidligere eller samtidig kræft, der i primært sted eller histologi er forskellig fra AML, med undtagelse af følgende tidligere eller samtidige kræfttyper:

    1. Kurativ behandling for lokaliseret cancer gennemført uden tegn på recidiv og behandlingsrelateret toksicitet og lav risiko for recidiv som vurderet af investigator,
    2. In-situ prostatacancer, Gleason Score <7, prostata-specifikt antigen <10 ng/ml (meget lav risiko og lav risiko i henhold til terapiretningslinjer, f.eks. National Comprehensive Cancer Network guideline; aktiv overvågning/observation er en anbefalet mulighed ).
11. Manglende evne til at sluge oral medicin
12. Enhver malabsorptionstilstand, der væsentligt kan ændre absorptionen af ​​PCLX-001.
13. Amning. Kvindelige patienter må ikke amme under behandlingen og indtil 4 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
14. Akutte toksiske virkninger (CTCAE Grade ≥2) af tidligere anticancer kemoterapi eller immunterapi, som endnu ikke er stabiliseret, eller hvis der er observeret signifikant toksicitet efter behandling. (Bemærk dog, at toksiske virkninger af tidligere kræftbehandling, der betragtes som kroniske, såsom kemoterapi-induceret neuropati, træthed, alopeci eller anoreksi af CTCAE Grade <2, for hvilke yderligere opløsning ikke forventes, forhindrer deltagelse i denne undersøgelse.)
15. Patienter i aktiv strålebehandling eller aktiv antineoplastisk behandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedligeholdelsesterapi, hormonbehandling eller steroidbehandling til velkontrolleret malignitet er tilladt.
16. Tidligere opgave til behandling under denne undersøgelse
17. Samtidig deltagelse i et andet klinisk studie med forsøgslægemiddel(er)
18. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne
19. Klinisk relevante fund i EKG'et såsom en anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering, forlængelse af QRS-komplekset > 120 ms (undtagen bundt-grenblokmønster) eller forlængelse af QTc-intervallet (Fridericia) over 450 ms, medmindre aftalt andet mellem efterforskeren og sponsorens lægeligt ansvarlige.