Oraalisen PCLX-001:n tutkimus R/R-akuutissa myelooisessa leukemiassa

Sisällön kriteerit:

-

Seuraavat sisällyttämiskriteerit koskevat ALL-potilaita (annoksen korotus ja annoksen laajentaminen):

1. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus. Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista.
2. ≥ 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat
3. AML-diagnoosi vuoden 2016 WHO-luokituksen mukaan (Arber et al, 2016)
4. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi AML-hoito
5. Potilas ei saa olla kelvollinen muihin hoitoihin, joiden odotetaan tuottavan kliinistä hyötyä
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2 (Liite A).
7. Kemoterapeuttisten tai leukemialääkkeiden käyttö ei ole sallittua tutkimuksen aikana seuraavin poikkeuksin: (1) intratekaalinen (IT) hoito potilaille, joilla on hallinnassa oleva keskushermoston leukemia tutkijan harkinnan mukaan. Hallittu keskushermostoleukemia määritellään CNS-sairauden aktiivisten kliinisten oireiden puuttumisena eikä CNS-leukemian todisteita kahdessa viimeisimmässä samanaikaisessa aivo-selkäydinnesteen (CSF) arvioinnissa. (2) Hydroksiurean käyttö potilailla, joilla on nopeasti leviävä sairaus, on sallittua ennen tutkimushoidon aloittamista ja neljän ensimmäisen hoitoviikon ajan. Nämä lääkkeet kirjataan tapausraporttilomakkeeseen.

8. Potilailla on oltava riittävä maksan toiminta, joka on arvioitu seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on suoritettava 7 (±3) päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta:

   1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), ellei nousu johdu hemolyysistä tai synnynnäisestä häiriöstä, kuten Gilbertin oireyhtymästä
   2. ALAT ja ASAT ≤ 2,5 kertaa ULN tai ≤ 5 kertaa ULN potilailla, joilla on pahanlaatuinen maksahäiriö

9. Potilailla on oltava riittävä munuaisten toiminta molempien arvioiden mukaan:

   1. arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) >60 ml/min 7 (±3) päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (eGFR lasketaan Cockcroft-Gault-kaavalla)
   2. kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN
10. Riittävä sydämen toiminta laitoksen normaalia kohden mitattuna kaikukardiografialla tai moniporttikuvauksella (MUGA) (vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %)
11. Kyky ottaa oraalisia lääkkeitä

12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin beeta ihmisen koriongonadotropiinin (β- ihmisen koriongonadotropiinin (HCG)) raskaustesti 7 (±3) päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista.

    a. Huomautus: Nainen on hedelmällisessä iässä eli hedelmällinen kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat, mutta ei rajoittuen, kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia ja kahdenvälinen munanpoisto. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa.

13. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja hedelmällisten miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä, kun he ovat seksuaalisesti aktiivisia, koko tutkimusta koskevan tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaiden tulee suostua käyttämään kahta luotettavaa ja hyväksyttävää ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Mies katsotaan hedelmälliseksi murrosiän jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili kahdenvälisen orkiektomian avulla. PCLX-001-hoitoa saavia miehiä ei suositella synnyttämästä lasta hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon jälkeen. Ennen hoitoa on kysyttävä neuvoja siittiöiden säilyttämisestä, koska PCLX-001-hoidon seurauksena on peruuttamattoman hedelmättömyyden mahdollisuus. Tutkimukseen osallistuneiden miespuolisten hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on käytettävä asianmukaista ehkäisyä / ehkäisyä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen ja 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta, jos miespuolista tutkimukseen osallistuvaa ei ole steriloitu. Tutkijaa tai nimettyä avustajaa pyydetään neuvomaan potilasta, kuinka saavuttaa erittäin tehokas ehkäisy. Erittäin tehokkaat (epäonnistunut osuus alle 1 % vuodessa) ehkäisymenetelmät johdonmukaisesti ja oikein käytettyinä sisältävät:

    1. Yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä: oraalinen, intravaginaalinen transdermaalinen ja vain progestiinia sisältävä (oraalinen, injektoitava, implantoitava) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon.
    2. Kohdunsisäinen laite (IUD) tai intrauterine hormone-releasing -järjestelmä (IUS).
    3. Kahdenvälinen munanjohtimien tukos tai vasektomoitu kumppani (edellyttäen, että kumppani on ainoa seksikumppani ja hän on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta).
    4. Seksuaalinen raittius (luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan).
14. Miespotilaiden, joilla on lisääntymiskykyinen naiskumppani, on käytettävä kondomia ja varmistettava, että myös muuta ehkäisyä käytetään hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Potilaiden tulee suostua käyttämään luotettavia ja hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä samanaikaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

-

Seuraavat poissulkemiskriteerit koskevat ALL-potilaita (annoksen korotus ja annoksen laajentaminen):

1. Akuutti promyelosyyttinen leukemia.
2. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeille tai valmisteiden apuaineille tai mille tahansa tämän tutkimuksen yhteydessä annetulle aineelle
3. Aiempi sydänsairaus: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka > II, epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), uusi angina pectoris (viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa), sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa tai hallitsemattomia sydämen rytmihäiriöitä
4. Hallitsematon valtimoverenpaine optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta (tutkijan lausunnon mukaan)
5. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, eli Child-Pugh-luokka B tai C
6. Tunnettu HIV-infektio, joka ei ole hyvin hallinnassa. Kaikki seuraavat kriteerit vaaditaan hyvin hallitun HIV-infektion määrittämiseksi: havaitsematon virus-RNA-määrä, CD4+-määrät/tasot > 250, ei aiempaa AIDS:ia määrittävää opportunistista infektiota viimeisen 12 kuukauden aikana ja stabiili vähintään 4 viikkoa samoilla anti-HIV-retroviruslääkkeillä.
7. Hoitoa vaativat potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Potilaat, joilla on krooninen HBV- tai HCV-infektio, ovat tutkijan harkinnan mukaan kelvollisia edellyttäen, että sairaus on vakaa ja riittävästi hallinnassa hoidon aikana.
8. CTCAE-asteen 2 infektiot, jotka eivät reagoi hoitoon, tai aktiiviset kliinisesti vakavat CTCAE-asteen > 2-infektiot
9. Hallitsematon kohtaushäiriö, joka vaatii hoitoa vahvoilla CYP3A4-indusoijilla, kuten karbamatsepiinilla ja fenytoiinilla

10. Aiempi tai samanaikainen syöpä, joka eroaa ensisijaiselta paikalta tai histologialta AML:stä, lukuun ottamatta seuraavia aikaisempia tai samanaikaisia ​​syöpätyyppejä:

    1. Paikallisen syövän parantava hoito, joka on saatu päätökseen ilman merkkejä uusiutumisesta ja hoitoon liittyvästä toksisuudesta ja alhainen uusiutumisriski tutkijan arvioiden mukaan,
    2. In situ eturauhassyöpä, Gleason Score <7, eturauhasspesifinen antigeeni <10 ng/ml (erittäin pieni riski ja pieni riski hoitosuositusten mukaan, esim. National Comprehensive Cancer Network -ohje; aktiivinen seuranta/havainnointi on suositeltava vaihtoehto ).
11. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
12. Mikä tahansa imeytymishäiriö, joka voi merkittävästi muuttaa PCLX-001:n imeytymistä.
13. Imetys. Naispotilaat eivät saa imettää hoidon aikana ja ennen kuin 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
14. Aiemman syövän vastaisen kemoterapian tai immunoterapian akuutit toksiset vaikutukset (CTCAE-aste ≥2), jotka eivät ole vielä stabiloituneet tai jos merkittäviä hoidon jälkeisiä toksisuuksia on havaittu. (Huomaa kuitenkin, että aikaisemman krooniseksi pidetyn syövän vastaisen hoidon toksiset vaikutukset, kuten kemoterapian aiheuttama neuropatia, väsymys, hiustenlähtö tai CTCAE-asteen <2 anoreksia, joiden ei odoteta paranevan enempää, eivät estä osallistumista tähän tutkimukseen.)
15. Potilaat, jotka saavat aktiivista sädehoitoa tai aktiivista antineoplastista hoitoa samanaikaisen pahanlaatuisuuden vuoksi seulonnan aikana. Hyvin hallitun pahanlaatuisen kasvaimen ylläpitohoito, hormonihoito tai steroidihoito on sallittu.
16. Aikaisempi määräys hoitoon tämän tutkimuksen aikana
17. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeen tai -lääkkeiden kanssa
18. Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia
19. EKG:n kliinisesti merkitykselliset löydökset, kuten toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos, QRS-kompleksin pidentyminen > 120 ms (paitsi nippuhaarakatkoskuvio) tai QTc-ajan pidentyminen (Fridericia) yli 450 ms, ellei tutkijan ja toimeksiantajan lääketieteellisesti vastuussa olevan henkilön välillä on sovittu toisin.