Studie fáze 2 INCB57643 (inhibitor BET) v kombinaci s ruxolitinibem u pacientů s myelofibrózou dosud neléčených inhibitorem JAK

Kritéria zahrnutí:

1. Dospělý (ve věku ≥ 18 let). Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití ruxolitinibu v kombinaci s INC057643 u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.

2. Pacienti s potvrzenou diagnózou MF, kteří splňují všechna následující kritéria:

   1. DIPSS-plus (viz Příloha 3) kategorie rizika střední-1, střední-2 nebo vysoká
   2. Počet krevních destiček ≥100 × 109/l bez pomoci trombopoetických faktorů nebo transfuzí
   3. ANC ≥1 × 109/l bez asistence růstových faktorů granulocytů
   4. Objem sleziny ≥450 cm3 podle MRI/CT nebo délka sleziny ≥5 cm pod levým žeberním okrajem
   5. Počet blastů v periferní krvi <10 % při screeningovém hematologickém hodnocení
   6. Alespoň 2 symptomy, které jsou měřitelné (každý se skóre 3) nebo 1 symptom se skóre 5 nebo celkové skóre symptomů 10 pomocí MFSAF v4.0
   7. Žádná předchozí léčba pomocí JAKi nebo BETi není povolena
3. Stav výkonu ECOG ≤ 2 (příloha 1)
4. Předpokládaná délka života > 24 týdnů
5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN (celkový bilirubin > 1,5 × ULN je přijatelný, pokud přímý bilirubin ≤ 1,2 × ULN nebo s diagnózou Gilbertův syndrom)
6. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN. AST a/nebo ALT mohou být zvýšeny až na 5× ULN, pokud lze toto zvýšení důvodně připsat postižení jater.
7. Vypočtené nebo naměřené CrCl ≥50 ml/min (buď měřeno nebo odhadnuté pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) {Cockcroft-Gaultův vzorec pro eCrCl: eCrCl = (140 – Věk) × Hmotnost (kg) × [0,85 u žen]/ 72 × Sérový kreatinin (mg/dl)} nebo GFR ≥50 ml/min/1,73 m2 vypočteno podle vzorce Modifikace stravy při onemocnění ledvin.
8. Pacienti se musí plně zotavit z velkého chirurgického zákroku a z akutních toxických účinků předchozí chemoterapie a radioterapie (zbytková toxicita 1. stupně CTCAE, např. periferní neuropatie 1. stupně a reziduální alopecie jsou povoleny).
9. Pacienti mužského i ženského pohlaví a partneři pacientů s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním alespoň jedné vysoce účinné antikoncepční metody během studijní terapie a po dobu 90 dnů po poslední dávce INCB057643 pro pacienty mužského pohlaví a partnery pacientek, a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léčiva pro pacientky a partnerky mužských pacientů. POZNÁMKA: Pacienti mohou zvážit vyhledání informací od zkoušejícího studie ohledně darování a kryokonzervace zárodečných buněk před léčbou. Mužští pacienti by měli být informováni o riziku testikulární toxicity a měla by jim být poskytnuta adekvátní rada ohledně uchování spermií.
10. Pacienti musí dát písemný informovaný souhlas s účastí na této studii před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem BET.
2. Předchozí léčba inhibitorem JAK, včetně ruxolitinibu.
3. Pacienti, kteří dříve prodělali splenektomii.
4. Pacienti, kteří podstoupili ozáření sleziny do 6 měsíců od zahájení studijní léčby.
5. Současná známá aktivní nebo chronická infekce TBC, HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C. Screening pacientů se sérologickým testováním na tyto viry není vyžadován. Pacienti, kteří mají v minulosti virovou hepatitidu nebo u kterých existuje současné podezření na virovou hepatitidu, by však měli mít test DNA/RNA na hepatitidu B a hepatitidu C, aby se zjistilo, zda existují nějaké aktuální důkazy o probíhající infekci těmito viry. U pacientů považovaných za ohrožené infekcí HIV by měl být proveden test na HIV. Testování na COVID-19 není během screeningu pro tuto studii povinné. Na základě místní epidemiologické situace a individuálního rizika expozice COVID-19 a/nebo stavu očkování každého pacienta by však zkoušející měli zvážit testování a v případě pozitivity COVID-19 zvážit odložení zahájení studijní léčby, dokud se infekce nevyřeší.
6. Pacienti s aktivní klinicky významnou infekcí nebudou způsobilí pro zařazení, dokud se neuzdraví alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku.
7. Pacienti s anémií, kterou výzkumník považoval za klinicky významnou z nedostatku železa, deficitu B12 a folátu nebo hemolytické anémie.
8. Pacient se závažným krvácením způsobujícím pokles Hgb o ≥ 2 g/dl nebo vedoucí k transfuzi ≥ 2 jednotek erytrocytů v posledních 6 měsících před zařazením.
9. Pacienti s jaterní cirhózou Child-Pugh třídy B nebo C (viz Příloha 4).
10. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo pacienti s přecitlivělostí na kteroukoli složku přípravku ruxolitinib.
11. Pacienti, kteří mají nebo měli progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML).
12. Pokračující nekontrolovaná hypertenze navzdory maximální antihypertenzní léčbě.
13. Jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný doprovodný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit účast ve studii nebo analýzu dat studie. To zahrnuje, ale není omezeno na klinicky významné plicní onemocnění nebo neurologické poruchy nebo aktivní nebo nekontrolované infekce.
14. Systémová protinádorová léčba jiná než hydroxyurea (HU) a anagrelid (ANA) méně než 2 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou hodnocené léčby. POZNÁMKA: HU a ANA je povoleno používat až 72 hodin před zahájením studijních léků.
15. Jakákoli zkoumaná látka (ať už pro léčbu rakoviny nebo ne) méně než 2 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby. < 6 týdnů pro mitomycin-C nebo nitrosomočovinu.
16. Hematopoetický růstový faktor (granulocytární růstový faktor, činidlo stimulující erytropoézu, mimetikum trombopoetinu) nebo androgenní steroidy méně než 4 týdny před první dávkou studovaného léku.
17. Účastníci s laboratorními hodnotami při screeningu definovanými v tabulce 18.