Badanie II fazy dotyczące INCB57643 (inhibitor BET) w skojarzeniu z ruksolitynibem u pacjentów z włóknieniem szpiku, którzy nie otrzymywali wcześniej inhibitora JAK

Kryteria włączenia:

1. Dorośli (w wieku ≥ 18 lat). Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych stosowania ruksolitynibu w skojarzeniu z INC057643 u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.

2. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem MF, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   1. DIPSS-plus (patrz Załącznik 3) kategoria ryzyka pośrednia-1, pośrednia-2 lub wysoka
   2. Liczba płytek krwi ≥100 × 109/l bez wspomagania czynników trombopoetycznych lub transfuzji
   3. ANC ≥1 × 109/l bez udziału czynników wzrostu granulocytów
   4. Objętość śledziony ≥450 cm3 według MRI/CT lub długość śledziony ≥5 cm poniżej lewego brzegu żebra
   5. Liczba blastów we krwi obwodowej <10% w przesiewowej ocenie hematologicznej
   6. Co najmniej 2 objawy, które można zmierzyć (każdy z oceną 3) lub 1 objaw z oceną 5 lub łączną oceną objawów wynoszącą 10 przy użyciu skali MFSAF v4.0
   7. Niedozwolone jest wcześniejsze leczenie JAKi lub BETi
3. Status sprawności ECOG ≤ 2 (dodatek 1)
4. Oczekiwana długość życia > 24 tygodnie
5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN (bilirubina całkowita >1,5 × GGN jest dopuszczalne w przypadku bilirubiny bezpośredniej ≤ 1,2 × GGN lub przy rozpoznaniu zespołu Gilberta)
6. AST i ALT ≤2,5 × GGN. Aktywność AspAT i/lub ALT może wzrosnąć do 5 × GGN, jeżeli można to w uzasadniony sposób przypisać zajęciu wątroby.
7. Obliczony lub zmierzony CrCl ≥50 ml/min (zmierzony lub oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) {wzór Cockcrofta-Gaulta na eCrCl: eCrCl = (140 - wiek) × masa (kg) × [0,85 dla kobiet]/ 72 × Kreatynina w surowicy (mg/dl)} lub GFR ≥50 ml/min/1,73 m2 obliczono według wzoru Modyfikacja diety w chorobie nerek.
8. Pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć po poważnej operacji i ostrych toksycznych skutkach wcześniejszej chemioterapii i radioterapii (dopuszczalne jest resztkowe działanie toksyczne 1. stopnia według CTCAE, np. neuropatia obwodowa 1. stopnia i resztkowe łysienie).
9. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety oraz partnerzy pacjentów w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas terapii objętej badaniem oraz przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki INCB057643 w przypadku mężczyzn i partnerów pacjentek, oraz przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku w przypadku pacjentek i partnerek pacjentów płci męskiej. UWAGA: Pacjenci mogą rozważyć zwrócenie się do badacza badania o informacje dotyczące dawstwa i kriokonserwacji komórek rozrodczych przed leczeniem. Należy poinformować mężczyzn o ryzyku toksycznego działania na jądra i udzielić im odpowiednich porad dotyczących konserwacji nasienia.
10. Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział w tym badaniu przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem BET.
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorem JAK, w tym ruksolitynibem.
3. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej splenektomię.
4. Pacjenci, którzy przeszli napromienianie śledziony w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem.
5. Aktualnie znane aktywne lub przewlekłe zakażenie gruźlicą, wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Nie jest wymagane wykonywanie badań przesiewowych pacjentów na obecność tych wirusów. Jednakże u pacjentów, u których w przeszłości występowało wirusowe zapalenie wątroby lub u których obecnie istnieje podejrzenie wirusowego zapalenia wątroby, należy wykonać badanie DNA/RNA na obecność wirusowego zapalenia wątroby typu B i C w celu ustalenia, czy istnieją aktualne dowody na trwające zakażenie tymi wirusami. U pacjentów, u których występuje ryzyko zakażenia wirusem HIV, należy wykonać badanie na obecność wirusa HIV. Podczas badania przesiewowego na potrzeby tego badania wykonanie testu na obecność wirusa Covid-19 nie jest obowiązkowe. Jednakże w oparciu o lokalną sytuację epidemiologiczną oraz indywidualne ryzyko narażenia na Covid-19 i/lub status szczepienia każdego pacjenta, badacze powinni rozważyć wykonanie testów, a w przypadku pozytywnego wyniku na obecność wirusa Covid-19 rozważyć opóźnienie rozpoczęcia leczenia objętego badaniem do czasu ustąpienia infekcji.
6. Pacjenci z aktywnym, klinicznie istotnym zakażeniem nie będą kwalifikować się do włączenia do badania do czasu wyzdrowienia na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Pacjenci z niedokrwistością uznaną przez badacza za istotną klinicznie z powodu niedoboru żelaza, niedoborów witaminy B12 i kwasu foliowego lub niedokrwistości hemolitycznej.
8. Pacjent, u którego wystąpiło poważne krwawienie powodujące zmniejszenie stężenia Hgb o ≥2 g/dl lub prowadzące do przetoczenia ≥2 jednostek koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem.
9. Pacjenci z marskością wątroby klasy B lub C w skali Child-Pugh (patrz Załącznik 4).
10. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub pacjenci z nadwrażliwością na którykolwiek składnik preparatu ruksolitynibu.
11. Pacjenci, u których występuje lub występowała postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).
12. Utrzymujące się niekontrolowane nadciśnienie pomimo maksymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
13. Wszelkie inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia, które w opinii badacza mogą zagrozić udziałowi w badaniu lub analizie danych z badania. Obejmuje to między innymi klinicznie istotne choroby płuc lub zaburzenia neurologiczne, a także aktywne lub niekontrolowane infekcje.
14. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe inne niż hydroksymocznik (HU) i anagrelid (ANA) na mniej niż 2 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku. UWAGA: HU i ANA można stosować do 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
15. Dowolny badany środek (do leczenia nowotworu lub nie) krótszy niż 2 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku. < 6 tygodni dla mitomycyny-C lub nitrozomocznika.
16. Hematopoetyczny czynnik wzrostu (czynnik wzrostu granulocytów, środek stymulujący erytropoezę, mimetyk trombopoetyny) lub steroidy androgenne w okresie krótszym niż 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
17. Uczestnicy z wynikami badań laboratoryjnych w badaniu przesiewowym określonymi w Tabeli 18.