Um estudo de fase 2 de INCB57643 (inibidor BET) em combinação com ruxolitinibe em pacientes virgens de inibidor de JAK com mielofibrose

Critérios de inclusão:

1. Adulto (idade ≥ 18 anos). Como não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis atualmente sobre o uso de ruxolitinibe em combinação com INC057643 em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.

2. Pacientes com diagnóstico confirmado de MF que atendam a todos os seguintes critérios:

   1. Categoria de risco DIPSS-plus (ver Apêndice 3) intermediário-1, intermediário-2 ou alto
   2. Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L sem assistência de fatores trombopoiéticos ou transfusões
   3. ANC ≥1 × 109/L sem a ajuda de fatores de crescimento de granulócitos
   4. Volume do baço ≥450 cm3 por ressonância magnética/TC ou comprimento do baço ≥5 cm abaixo da margem costal esquerda
   5. Contagem de blastos no sangue periférico <10% na avaliação hematológica de triagem
   6. Pelo menos 2 sintomas mensuráveis ​​(cada um com pontuação 3) ou 1 sintoma com pontuação 5 ou pontuação total de sintomas de 10 usando o MFSAF v4.0
   7. Nenhum tratamento prévio com JAKi ou BETi é permitido
3. Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Apêndice 1)
4. Expectativa de vida >24 semanas
5. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN (bilirrubina total >1,5 × LSN é aceitável se bilirrubina direta ≤ 1,2 × LSN ou com diagnóstico de síndrome de Gilbert)
6. AST e ALT ≤2,5 × LSN. A AST e/ou ALT podem estar elevadas até 5 × LSN se a elevação puder ser razoavelmente atribuída ao envolvimento hepático.
7. CrCl calculada ou medida ≥50 mL/min (medida ou estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault) {fórmula de Cockcroft-Gault para eCrCl: eCrCl = (140 - Idade) × Massa (kg) × [0,85 se Mulher]/ 72 × Creatinina sérica (mg/dL)} ou TFG ≥50 ml/min/1,73 m2 calculado pela fórmula Modificação da Dieta na Doença Renal.
8. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de uma cirurgia de grande porte e dos efeitos tóxicos agudos de quimioterapia e radioterapia anteriores (toxicidade residual de grau 1 CTCAE, por exemplo, neuropatia periférica de grau 1 e alopecia residual são permitidas).
9. Pacientes do sexo masculino e feminino e parceiros de pacientes, com potencial reprodutivo, devem concordar em usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante a terapia do estudo e por 90 dias após a última dose de INCB057643 para pacientes do sexo masculino e parceiros masculinos de pacientes do sexo feminino, e por 180 dias após a última dose do medicamento do estudo para pacientes do sexo feminino e parceiras de pacientes do sexo masculino. NOTA: Os pacientes podem considerar buscar informações do investigador do estudo sobre doação e criopreservação de células germinativas antes do tratamento. Os pacientes do sexo masculino devem ser informados do risco de toxicidade testicular e receber aconselhamento adequado sobre a preservação do esperma.
10. Os pacientes devem dar consentimento informado por escrito para participar deste estudo antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidor de BET.
2. Tratamento prévio com um inibidor de JAK, incluindo ruxolitinibe.
3. Pacientes que já foram submetidos a esplenectomia.
4. Pacientes que receberam irradiação esplênica dentro de 6 meses após o início do tratamento do estudo.
5. Infecção ativa ou crônica atualmente conhecida por TB, HIV, Hepatite B ou Hepatite C. A triagem de pacientes com testes sorológicos para esses vírus não é necessária. No entanto, os pacientes com história pregressa de hepatite viral ou nos quais há suspeita atual de hepatite viral devem realizar testes de DNA/RNA para hepatite B e hepatite C para determinar se há alguma evidência atual de infecção contínua por esses vírus. Os pacientes considerados em risco de infecção pelo HIV devem realizar testes de HIV. O teste para COVID-19 não é obrigatório durante a triagem para este estudo. No entanto, com base na situação epidemiológica local e no risco individual de exposição à COVID-19 e/ou no estado de vacinação de cada paciente, os investigadores devem considerar a realização de testes e, no caso de positividade para a COVID-19, considerar adiar o início do tratamento do estudo até que a infecção seja resolvida.
6. Pacientes com infecção ativa clinicamente significativa não serão elegíveis para inscrição até a recuperação por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. Pacientes com anemia considerada clinicamente significativa pelo investigador por deficiência de ferro, deficiências de vitamina B12 e folato ou anemia hemolítica.
8. Paciente com um evento hemorrágico grave causando uma diminuição na Hgb de ≥2g/dL ou levando à transfusão de ≥2 unidades de concentrado de hemácias nos últimos 6 meses antes da inscrição.
9. Pacientes com cirrose hepática Child-Pugh Classe B ou C (ver Apêndice 4).
10. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose ou pacientes com hipersensibilidade a qualquer ingrediente da formulação de ruxolitinibe.
11. Pacientes que têm ou tiveram leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
12. Hipertensão contínua não controlada apesar do tratamento anti-hipertensivo máximo.
13. Qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, possa comprometer a participação no estudo ou a análise dos dados do estudo. Isto inclui, mas não está limitado a, doenças pulmonares clinicamente significativas ou distúrbios neurológicos, ou infecções ativas ou não controladas.
14. Tratamento anticâncer sistêmico diferente de hidroxiureia (HU) e anagrelida (ANA) menos de 2 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo. NOTA: HU e ANA podem ser usados ​​até 72 horas antes do início dos medicamentos do estudo.
15. Qualquer agente experimental (seja para tratamento de câncer ou não) menos de 2 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo. <6 semanas para mitomicina-C ou nitrosoureia.
16. Fator de crescimento hematopoiético (fator de crescimento de granulócitos, agente estimulador da eritropoiese, mimético da trombopoietina) ou esteróides androgênicos menos de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
17. Participantes com valores laboratoriais na triagem definidos na Tabela 18.