Eine Phase-2-Studie zu INCB57643 (BET-Inhibitor) in Kombination mit Ruxolitinib bei JAK-Inhibitor-naiven Patienten mit Myelofibrose

Einschlusskriterien:

1. Erwachsener (Alter ≥ 18 Jahre). Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Ruxolitinib in Kombination mit INC057643 bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.

2. Patienten mit bestätigter MF-Diagnose, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

   1. DIPSS-plus-Risikokategorie (siehe Anhang 3): Mittelstufe 1, Mittelstufe 2 oder hoch
   2. Thrombozytenzahl ≥100 × 109/L ohne Unterstützung durch thrombopoetische Faktoren oder Transfusionen
   3. ANC ≥1 × 109/L ohne die Unterstützung von Granulozyten-Wachstumsfaktoren
   4. Milzvolumen von ≥450 cm3 laut MRT/CT oder Milzlänge ≥5 cm unterhalb des linken Rippenrandes
   5. Anzahl der peripheren Blutblasten <10 % bei der hämatologischen Screening-Untersuchung
   6. Mindestens 2 Symptome, die messbar sind (jeweils mit einem Score von 3) oder 1 Symptom mit einem Score von 5 oder einem Gesamtsymptomscore von 10 unter Verwendung des MFSAF v4.0
   7. Eine vorherige Behandlung mit JAKi oder BETi ist nicht zulässig
3. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Anhang 1)
4. Lebenserwartung >24 Wochen
5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN ist akzeptabel, wenn direktes Bilirubin ≤ 1,2 × ULN oder bei der Diagnose eines Gilbert-Syndroms)
6. AST und ALT ≤2,5 × ULN. Der AST- und/oder ALT-Wert kann bis zum 5-fachen des oberen Normbereichs (ULN) erhöht sein, wenn der Anstieg vernünftigerweise auf eine Leberbeteiligung zurückzuführen ist.
7. Berechnetes oder gemessenes CrCl ≥50 ml/min (entweder gemessen oder geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Formel) {Cockcroft-Gault-Formel für eCrCl: eCrCl = (140 - Alter) × Masse (kg) × [0,85 bei Frauen]/ 72 × Serumkreatinin (mg/dl)} oder GFR ≥50 ml/min/1,73 m2 berechnet nach der Formel „Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen“.
8. Die Patienten müssen sich vollständig von einem größeren chirurgischen Eingriff und von den akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie und Strahlentherapie erholt haben (Resttoxizität vom Grad 1 nach CTCAE, z. B. periphere Neuropathie vom Grad 1 und Restalopezie sind zulässig).
9. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten und Partner von Patienten mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, während der Studientherapie und für 90 Tage nach der letzten Dosis von INCB057643 bei männlichen Patienten und männlichen Partnern von weiblichen Patienten mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden für 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für weibliche Patienten und weibliche Partner männlicher Patienten. HINWEIS: Patienten können erwägen, vor der Behandlung Informationen vom Prüfer zur Spende und Kryokonservierung von Keimzellen einzuholen. Männliche Patienten sollten über das Risiko einer Hodentoxizität informiert und ausreichend über die Spermienkonservierung beraten werden.
10. Patienten müssen vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem BET-Hemmer.
2. Vorherige Behandlung mit einem JAK-Inhibitor, einschließlich Ruxolitinib.
3. Patienten, bei denen zuvor eine Splenektomie durchgeführt wurde.
4. Patienten, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung eine Milzbestrahlung durchgeführt wurde.
5. Derzeit bekannte aktive oder chronische Infektion mit Tuberkulose, HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C. Ein Screening von Patienten mit serologischen Tests auf diese Viren ist nicht erforderlich. Allerdings sollten bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine Virushepatitis aufgetreten ist oder bei denen ein aktueller Verdacht auf eine Virushepatitis besteht, DNA/RNA-Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C durchgeführt werden, um festzustellen, ob aktuelle Hinweise auf eine anhaltende Infektion mit diesen Viren vorliegen. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer HIV-Infektion besteht, sollte ein HIV-Test durchgeführt werden. Während des Screenings für diese Studie ist ein Test auf COVID-19 nicht obligatorisch. Basierend auf der lokalen epidemiologischen Situation und dem individuellen COVID-19-Expositionsrisiko und/oder Impfstatus jedes Patienten sollten die Prüfer jedoch einen Test in Betracht ziehen und im Falle eines positiven COVID-19-Tests eine Verschiebung des Beginns der Studienbehandlung in Betracht ziehen, bis die Infektion abgeklungen ist.
6. Patienten mit einer aktiven klinisch signifikanten Infektion können erst dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erholt haben.
7. Patienten mit einer vom Prüfer als klinisch bedeutsam erachteten Anämie aufgrund von Eisenmangel, B12- und Folsäuremangel oder hämolytischer Anämie.
8. Patient mit einem schweren Blutungsereignis, das in den letzten 6 Monaten vor der Einschreibung zu einem Abfall des Hgb um ≥ 2 g/dl oder zu einer Transfusion von ≥ 2 Einheiten Erythrozytenkonzentrat führte.
9. Patienten mit Leberzirrhose der Child-Pugh-Klasse B oder C (siehe Anhang 4).
10. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption oder Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Ruxolitinib-Formulierung.
11. Patienten, die eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) haben oder hatten.
12. Anhaltende unkontrollierte Hypertonie trotz maximaler blutdrucksenkender Behandlung.
13. Jede andere schwerwiegende und/oder unkontrollierte Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie oder die Analyse der Studiendaten beeinträchtigen könnte. Dazu gehören unter anderem klinisch bedeutsame Lungenerkrankungen oder neurologische Störungen sowie aktive oder unkontrollierte Infektionen.
14. Systemische Krebsbehandlung mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff (HU) und Anagrelid (ANA) weniger als 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: HU und ANA dürfen bis zu 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikamente verwendet werden.
15. Jedes Prüfpräparat (ob zur Krebsbehandlung oder nicht) weniger als 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. < 6 Wochen für Mitomycin-C oder Nitrosoharnstoff.
16. Hämatopoetischer Wachstumsfaktor (Granulozyten-Wachstumsfaktor, Erythropoese-stimulierendes Mittel, Thrombopoetin-Mimetikum) oder androgene Steroide weniger als 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
17. Teilnehmer mit Laborwerten beim Screening gemäß Tabelle 18.