Et fase 2-studie af INCB57643 (BET-hæmmer) i kombination med ruxolitinib hos JAK-hæmmer-naive patienter med myelofibrose

Inklusionskriterier:

1. Voksen (i alderen ≥ 18 år). Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​ruxolitinib i kombination med INC057643 hos patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.

2. Patienter med bekræftet diagnose af MF, som opfylder alle følgende kriterier:

   1. DIPSS-plus (se bilag 3) risikokategori mellem-1, mellem-2 eller høj
   2. Blodpladetal ≥100 × 109/L uden hjælp fra trombopoietiske faktorer eller transfusioner
   3. ANC ≥1 × 109/L uden hjælp fra granulocytvækstfaktorer
   4. Miltvolumen på ≥450 cm3 ved MR/CT eller miltlængde ≥5 cm under venstre kystmargin
   5. Perifert blodblastantal <10 % ved screeningens hæmatologiske vurdering
   6. Mindst 2 symptomer, der er målbare (hver med en score 3) eller 1 symptom med en score på 5 eller en samlet symptomscore på 10 ved hjælp af MFSAF v4.0
   7. Ingen forudgående behandling med JAKi eller BETi tilladt
3. ECOG ydeevnestatus ≤ 2 (bilag 1)
4. Forventet levetid på >24 uger
5. Total bilirubin i serum ≤1,5 ​​× ULN (total bilirubin >1,5 × ULN er acceptabelt, hvis direkte bilirubin ≤ 1,2 × ULN eller med diagnosen Gilberts syndrom)
6. AST og ALT ≤2,5 × ULN. ASAT og/eller ALAT kan være forhøjet op til 5 × ULN, hvis forhøjelsen med rimelighed kan tilskrives leverpåvirkning.
7. Beregnet eller målt CrCl ≥50 mL/min (enten målt eller estimeret ved Cockcroft-Gault-formlen) {Cockcroft-Gault-formel for eCrCl: eCrCl = (140 - Alder) × Masse (kg) × [0,85 hvis kvinde]/ 72 × Serumkreatinin (mg/dL)} eller GFR ≥50 ml/min/1,73 m2 beregnet ved modifikation af diæt ved nyresygdom-formlen.
8. Patienter skal være fuldt restituerede efter større operationer og fra de akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi og strålebehandling (resterende CTCAE Grad 1 toksicitet, f.eks. Grad 1 perifer neuropati og resterende alopeci er tilladt).
9. Både mandlige og kvindelige patienter og partnere til patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode under studiebehandling og i 90 dage efter den sidste dosis INCB057643 til mandlige patienter og mandlige partnere til kvindelige patienter, og i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet til kvindelige patienter og kvindelige partnere til mandlige patienter. BEMÆRK: Patienter kan overveje at søge information fra undersøgelsens investigator vedrørende donation og kryokonservering af kønsceller før behandling. Mandlige patienter bør informeres om risikoen for testikeltoksicitet og gives tilstrækkelig rådgivning om sædkonservering.
10. Patienter skal give skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse før udførelsen af ​​en undersøgelsesrelateret procedure.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med en BET-hæmmer.
2. Forudgående behandling med en JAK-hæmmer, herunder ruxolitinib.
3. Patienter, der tidligere har fået foretaget en splenektomi.
4. Patienter, der har fået miltbestråling inden for 6 måneder efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
5. Aktuel kendt aktiv eller kronisk infektion med TB, HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C. Screening af patienter med serologisk testning for disse vira er ikke påkrævet. Patienter, som tidligere har haft viral hepatitis, eller hvor der er en aktuel mistanke om viral hepatitis, bør dog have DNA/RNA-testning for hepatitis B og hepatitis C for at afgøre, om der er aktuelt bevis for fortsat infektion med disse vira. Patienter, der anses for at være i risiko for HIV-infektion, bør have udført HIV-test. Test for COVID-19 er ikke obligatorisk under screeningen for denne undersøgelse. Baseret på den lokale epidemiologiske situation og hver patients individuelle COVID-19 eksponeringsrisiko og/eller vaccinationsstatus bør efterforskere dog overveje at teste og i tilfælde af COVID-19 positivitet overveje at udsætte starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, indtil infektionen er løst.
6. Patienter med aktiv klinisk signifikant infektion vil ikke være berettiget til optagelse før bedring i mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Patienter med anæmi, som efterforskeren vurderer som klinisk signifikant på grund af jernmangel, B12- og folatmangel eller hæmolytisk anæmi.
8. Patient med en større blødningshændelse, der forårsager et fald i Hgb på ≥2g/dL eller fører til transfusion af ≥2 enheder pakkede røde blodlegemer inden for de sidste 6 måneder før indskrivning.
9. Patienter med levercirrhose Child-Pugh klasse B eller C (se bilag 4).
10. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption eller patienter med overfølsomhed over for en hvilken som helst ingrediens i formuleringen af ​​ruxolitinib.
11. Patienter, der har eller har haft progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
12. Igangværende ukontrolleret hypertension trods maksimal antihypertensiv behandling.
13. Enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig medicinsk tilstand, som efter investigators mening kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen eller analyse af undersøgelsesdata. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, klinisk signifikant lungesygdom eller neurologiske lidelser eller aktive eller ukontrollerede infektioner.
14. Systemisk kræftbehandling bortset fra hydroxyurinstof (HU) og anagrelid (ANA) mindre end 2 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. BEMÆRK: HU og ANA er tilladt at blive brugt op til 72 timer før start af studiemedicin.
15. Ethvert forsøgsmiddel (uanset om det er til kræftbehandling eller ej) mindre end 2 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. < 6 uger for mitomycin-C eller nitrosourea.
16. Hæmatopoietisk vækstfaktor (granulocytvækstfaktor, erytropoiesestimulerende middel, trombopoietin-mimetikum) eller androgene steroider mindre end 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
17. Deltagere med laboratorieværdier ved screening defineret i tabel 18.