Un estudio de fase 2 de INCB57643 (inhibidor de BET) en combinación con ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis que no han recibido inhibidores de JAK

Criterios de inclusión:

1. Adulto (edad ≥ 18 años). Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de ruxolitinib en combinación con INC057643 en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.

2. Pacientes con diagnóstico confirmado de MF que cumplan todos los siguientes criterios:

   1. Categoría de riesgo DIPSS-plus (ver Apéndice 3) de intermedio-1, intermedio-2 o alto
   2. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L sin la ayuda de factores trombopoyéticos o transfusiones
   3. RAN ≥1 × 109/L sin la ayuda de factores de crecimiento de granulocitos
   4. Volumen del bazo ≥450 cm3 según MRI/CT o longitud del bazo ≥5 cm por debajo del margen costal izquierdo
   5. Recuento de blastos en sangre periférica <10 % en la evaluación hematológica de detección
   6. Al menos 2 síntomas que sean medibles (cada uno con una puntuación de 3) o 1 síntoma con una puntuación de 5 o una puntuación total de síntomas de 10 utilizando el MFSAF v4.0
   7. No se permite tratamiento previo con JAKi o BETi
3. Estado funcional ECOG ≤ 2 (Apéndice 1)
4. Esperanza de vida >24 semanas
5. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN (bilirrubina total >1,5 × LSN es aceptable si bilirrubina directa ≤ 1,2 × LSN o con un diagnóstico de síndrome de Gilbert)
6. AST y ALT ≤2,5 × LSN. La AST y/o ALT pueden elevarse hasta 5 × LSN si la elevación puede atribuirse razonablemente a una afectación hepática.
7. CrCl calculado o medido ≥50 ml/min (ya sea medido o estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) {Fórmula de Cockcroft-Gault para eCrCl: eCrCl = (140 - Edad) × Masa (kg) × [0,85 si es mujer]/ 72 × Creatinina sérica (mg/dL)} o TFG ≥50 ml/min/1,73 m2 calculado mediante la fórmula de Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal.
8. Los pacientes deben haberse recuperado completamente de una cirugía mayor y de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia y radioterapia previa (se permiten toxicidad residual CTCAE de grado 1, por ejemplo, neuropatía periférica de grado 1 y alopecia residual).
9. Tanto los pacientes masculinos como femeninos y las parejas de pacientes, con potencial reproductivo, deben aceptar utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante la terapia del estudio y durante 90 días después de la última dosis de INCB057643 para pacientes masculinos y parejas masculinas de pacientes femeninas, y durante 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio para pacientes femeninas y parejas femeninas de pacientes masculinos. NOTA: Los pacientes pueden considerar buscar información del investigador del estudio sobre la donación y criopreservación de células germinales antes del tratamiento. Se debe informar a los pacientes masculinos sobre el riesgo de toxicidad testicular y recibir asesoramiento adecuado sobre la conservación del esperma.
10. Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de BET.
2. Tratamiento previo con un inhibidor de JAK, incluido ruxolitinib.
3. Pacientes que hayan tenido una esplenectomía previa.
4. Pacientes que hayan recibido irradiación esplénica dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
5. Infección actual activa o crónica conocida por tuberculosis, VIH, hepatitis B o hepatitis C. No es necesario realizar pruebas serológicas a los pacientes para detectar estos virus. Sin embargo, los pacientes que tienen antecedentes de hepatitis viral o en quienes existe una sospecha actual de hepatitis viral deben realizarse pruebas de ADN/ARN para detectar hepatitis B y hepatitis C para determinar si existe alguna evidencia actual de infección continua con estos virus. Los pacientes considerados en riesgo de infección por VIH deben realizarse pruebas de VIH. La prueba de COVID-19 no es obligatoria durante la evaluación de este estudio. Sin embargo, según la situación epidemiológica local y el riesgo de exposición individual a la COVID-19 y/o el estado de vacunación de cada paciente, los investigadores deben considerar la realización de pruebas y, en caso de positividad para la COVID-19, considerar retrasar el inicio del tratamiento del estudio hasta que se resuelva la infección.
6. Los pacientes con una infección activa clínicamente significativa no serán elegibles para la inscripción hasta que se recuperen durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Pacientes con anemia considerada clínicamente significativa por el investigador por deficiencia de hierro, deficiencias de B12 y folato o anemia hemolítica.
8. Paciente con un evento hemorrágico importante que provocó una disminución de la Hgb de ≥2 g/dl o que condujo a una transfusión de ≥2 unidades de concentrado de glóbulos rojos en los últimos 6 meses antes de la inscripción.
9. Pacientes con cirrosis hepática Child-Pugh Clase B o C (ver Apéndice 4).
10. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Laponia o malabsorción de glucosa-galactosa o pacientes con hipersensibilidad a cualquier ingrediente de la formulación de ruxolitinib.
11. Pacientes que tienen o han tenido leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
12. Hipertensión continua no controlada a pesar del tratamiento antihipertensivo máximo.
13. Cualquier otra condición médica concomitante, grave y/o no controlada, que en opinión del investigador podría comprometer la participación en el estudio o el análisis de los datos del estudio. Esto incluye, entre otros, enfermedades pulmonares o trastornos neurológicos clínicamente significativos, o infecciones activas o no controladas.
14. Tratamiento sistémico contra el cáncer distinto de hidroxiurea (HU) y anagrelida (ANA) menos de 2 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. NOTA: Se permite el uso de HU y ANA hasta 72 horas antes del inicio de los medicamentos del estudio.
15. Cualquier agente en investigación (ya sea para el tratamiento del cáncer o no) menos de 2 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. < 6 semanas para mitomicina-C o nitrosourea.
16. Factor de crecimiento hematopoyético (factor de crecimiento de granulocitos, agente estimulante de la eritropoyesis, mimético de trombopoyetina) o esteroides androgénicos menos de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Participantes con valores de laboratorio en el momento de la selección definidos en la Tabla 18.