Uno studio di fase 2 su INCB57643 (inibitore di BET) in combinazione con ruxolitinib in pazienti affetti da mielofibrosi naïve agli inibitori di JAK

Criteri di inclusione:

1. Adulti (età ≥ 18 anni). Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di ruxolitinib in combinazione con INC057643 in pazienti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.

2. Pazienti con diagnosi confermata di MF che soddisfano tutti i seguenti criteri:

   1. Categoria di rischio DIPSS-plus (vedere Appendice 3) Intermedio-1, Intermedio-2 o Alto
   2. Conta piastrinica ≥100 × 109/L senza l'ausilio di fattori trombopoietici o trasfusioni
   3. ANC ≥1 × 109/L senza l'ausilio di fattori di crescita dei granulociti
   4. Volume della milza ≥450 cm3 alla risonanza magnetica/TC o lunghezza della milza ≥5 cm sotto il margine costale sinistro
   5. Conta dei blasti nel sangue periferico <10% alla valutazione ematologica di screening
   6. Almeno 2 sintomi misurabili (ciascuno con un punteggio 3) o 1 sintomo con un punteggio pari a 5 o un punteggio totale dei sintomi pari a 10 utilizzando MFSAF v4.0
   7. Non è consentito alcun trattamento precedente con JAKi o BETi
3. Performance status ECOG ≤ 2 (Appendice 1)
4. Aspettativa di vita >24 settimane
5. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN (la bilirubina totale > 1,5 × ULN è accettabile se la bilirubina diretta ≤ 1,2 × ULN o con diagnosi di sindrome di Gilbert)
6. AST e ALT ≤2,5 × ULN. L'AST e/o l'ALT possono essere elevati fino a 5 volte l'ULN se l'aumento può essere ragionevolmente ascritto al coinvolgimento del fegato.
7. CrCl calcolata o misurata ≥50 mL/min (misurata o stimata con la formula di Cockcroft-Gault) {Formula di Cockcroft-Gault per eCrCl: eCrCl = (140 - Età) × Massa (kg) × [0,85 se femmina]/ 72 × Creatinina sierica (mg/dL)} o GFR ≥50 ml/min/1,73 m2 calcolato con la formula Modificazione della dieta nelle malattie renali.
8. I pazienti devono essersi completamente ripresi da un intervento chirurgico maggiore e dagli effetti tossici acuti della precedente chemioterapia e radioterapia (sono consentite tossicità residua di grado 1 CTCAE, ad esempio neuropatia periferica di grado 1 e alopecia residua).
9. Sia i pazienti di sesso maschile che femminile e i partner di pazienti, con potenziale riproduttivo, devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante la terapia in studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di INCB057643 per i pazienti di sesso maschile e i partner di sesso maschile di pazienti di sesso femminile, e per 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio per le pazienti di sesso femminile e le partner di pazienti di sesso maschile. NOTA: i pazienti possono prendere in considerazione la possibilità di chiedere informazioni al ricercatore dello studio in merito alla donazione e alla crioconservazione delle cellule germinali prima del trattamento. I pazienti di sesso maschile devono essere informati del rischio di tossicità testicolare e ricevere adeguati consigli riguardo alla conservazione dello sperma.
10. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto per partecipare a questo studio prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un inibitore del BET.
2. Precedente trattamento con un inibitore della JAK, incluso ruxolitinib.
3. Pazienti che hanno avuto una precedente splenectomia.
4. Pazienti che hanno subito irradiazione splenica entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
5. Attuale infezione attiva o cronica nota da tubercolosi, HIV, epatite B o epatite C. Lo screening dei pazienti con test sierologici per questi virus non è richiesto. Tuttavia, i pazienti che hanno una storia passata di epatite virale o in cui esiste un sospetto attuale di epatite virale dovrebbero sottoporsi al test del DNA/RNA per l’epatite B e l’epatite C per determinare se esistono prove attuali di infezione in corso con questi virus. I pazienti considerati a rischio di infezione da HIV dovrebbero sottoporsi al test HIV. Il test per COVID-19 non è obbligatorio durante lo screening per questo studio. Tuttavia, in base alla situazione epidemiologica locale e al rischio di esposizione al COVID-19 individuale e/o allo stato vaccinale di ciascun paziente, i ricercatori dovrebbero prendere in considerazione l'esecuzione di test e, in caso di positività al COVID-19, considerare di ritardare l'inizio del trattamento in studio fino alla risoluzione dell'infezione.
6. I pazienti con infezione attiva clinicamente significativa non saranno idonei all'arruolamento fino al recupero per almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
7. Pazienti con anemia ritenuta clinicamente significativa dallo sperimentatore per carenza di ferro, carenza di vitamina B12 e folato o anemia emolitica.
8. Pazienti con un evento emorragico maggiore che ha causato una diminuzione dell'Hgb di ≥ 2 g/dl o che ha portato alla trasfusione di ≥ 2 unità di globuli rossi concentrati negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento.
9. Pazienti con cirrosi epatica Child-Pugh Classe B o C (vedere Appendice 4).
10. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio o pazienti con ipersensibilità a qualsiasi ingrediente nella formulazione di ruxolitinib.
11. Pazienti che hanno o hanno avuto leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
12. Ipertensione incontrollata in corso nonostante il trattamento antipertensivo massimo.
13. Qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la partecipazione allo studio o all'analisi dei dati dello studio. Ciò include ma non è limitato a malattie polmonari clinicamente significative o disturbi neurologici o infezioni attive o incontrollate.
14. Trattamento antitumorale sistemico diverso da idrossiurea (HU) e anagrelide (ANA) meno di 2 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio. NOTA: è consentito utilizzare HU e ANA fino a 72 ore prima dell'inizio dei farmaci in studio.
15. Qualsiasi agente sperimentale (per il trattamento del cancro o meno) meno di 2 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio. < 6 settimane per mitomicina-C o nitrosourea.
16. Fattore di crescita ematopoietico (fattore di crescita dei granulociti, agente stimolante l'eritropoiesi, mimetico della trombopoietina) o steroidi androgeni meno di 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
17. Partecipanti con valori di laboratorio allo screening definiti nella Tabella 18.