ACT_for Alcohol Use Disorder and Depression

Odůvodnění studie Terapie akceptací a závazku (ACT) byla navržena jako zvláště vhodná forma psychoterapie, která se přidá ke ketaminu pro zlepšení jeho rychlého, ale krátkého antidepresivního účinku. Částečně je to kvůli akutnímu účinku ketaminu na psychickou flexibilitu, což je zásadní konstrukt, který je řešen pomocí ACT.

Existovalo rozsáhlé úsilí o nalezení účinných strategií k posílení a udržení terapeutické odpovědi ketaminu, přičemž většina pokusů s použitím různých farmakoterapie – jako je klonidin, D-cykloserin, lamotrigin, lithium, rapamycin a riluzol – přinesla většinou neuspokojivé výsledky. Nejběžnějším přístupem k rozšíření výhod ketaminu je tedy podávání opakovaných dávek, ačkoli existují omezené důkazy podporující dlouhodobou bezpečnost, účinnost a praktičnost této praxe.

Podstatné důkazy naznačují, že psychoterapie může zesílit účinky farmakologické léčby, jako jsou perorální antidepresiva, a dokonce pomoci zachovat jejich přínosy i po vysazení. I když je nutný další výzkum, je možné předpokládat, že podobné výhody přidání psychoterapie by se mohly rozšířit na ketamin, zejména s ohledem na jeho potenciální neuroplastické účinky.

S ohledem na nashromážděné důkazy se přidání ACT ke ketaminové intervenci jeví jako slibná možnost ke zlepšení výsledků pacientů s diagnostikovanou AUD komorbiditou s TRD. Tato studie ověří nejen proveditelnost přidání psychoterapie ke ketaminu u této populace, ale také vliv na jejich konzumaci alkoholu a depresivní symptomy.

Základní porucha užívání alkoholu (AUD) a depresivní poruchy často koexistují a komplikují klinický management a výsledky léčby pacientů. Odhaduje se, že přibližně 1 z 10 lidí (10,4 %) v USA prodělá v průběhu jednoho roku závažnou depresivní poruchu (MDD), zatímco v průběhu života jde až o 1 z 5 (20,6 %). . U AUD je dvanáctiměsíční prevalence 13,9 % a celoživotní prevalence 29,1 %. Pokud tyto poruchy koexistují, prevalence se odhaduje až na 20,8 %, jak uvádí nedávná metaanalýza. Výzkum také ukázal, že u jedinců s AUD je přibližně 2,3krát vyšší pravděpodobnost, že během daného roku zažijí MDD.

Tato komorbidita představuje impozantní výzvu, zejména v případech deprese rezistentní na léčbu (TRD), což je podskupina MDD, kdy pacienti nereagují na konvenční farmakologické intervence. Ve Spojených státech se odhaduje, že z 8,9 milionu dospělých, kteří dostávají léky na MDD, se 2,8 milionu, neboli 30,9 %, potýká s TRD. Ekonomický dopad je značný, celkové roční náklady na léky léčené MDD dosahují 92,7 miliardy USD, z čehož téměř polovinu – 43,8 miliardy USD nebo 47,2 % – lze připsat TRD.

Současné podávání TRD a AUD představuje hlavní klinickou výzvu, protože alkohol může působit jako silný spouštěč depresivních symptomů a naopak depresivní stav může zvýšit riziko abúzu alkoholu. To vytváří komplexní, obousměrný vztah mezi těmito dvěma poruchami, což značně komplikuje hodnocení a klinickou léčbu těchto souběžných poruch. Otázka sekvence intervence je také klinicky zajímavá: měla by být upřednostněna léčba TRD, AUD nebo obou současně? Tato otázka vyvolává velké výzvy pro zdravotníky, protože současné konvenční terapeutické přístupy představují omezení v současné léčbě těchto komplexních poruch. Tradiční farmakologická léčba, jako jsou antidepresiva, nemusí být některými pacienty dostatečně účinná nebo tolerovaná k léčbě těchto komorbidních poruch. Pokud jde o standardní psychoterapeutické přístupy, jako je kognitivně-behaviorální terapie, heterogenita symptomů a různorodost problémů často znamenají, že potřeby jedinců trpících těmito komorbiditami nelze komplexně uspokojit.

V reakci na tuto výzvu se ve vybraných klinických podmínkách ketamin ukázal jako slibná intervence pro léčbu AUD i depresivních poruch. Ketamin, antagonista NMDA receptoru, prokázal rychlé a podstatné, i když krátkodobé (tj. 7 dní) antidepresivní účinky u jedinců s TRD. Kromě toho byl v nedávných studiích zkoumán ketaminový potenciál v léčbě AUD, přičemž se objevují randomizované kontrolované studie. V takových studiích je studována kombinace ketaminu s psychoterapií ve srovnání s placebem ke zmírnění AUD. Například jedinci s AUD, kteří dostali ketaminovou infuzi a motivační terapii, měli zlepšenou míru abstinence, prodlouženou dobu do relapsu a méně dní těžkého pití než jedinci s AUD, kteří dostali infuzi midazolamu, považovaného za placebo. Jiný tým také porovnával použití ketaminu s psychologickou terapií založenou na prevenci relapsu s placebem a zjistil, že došlo k významnému zvýšení počtu dní abstinence od alkoholu.

Vzhledem k podstatnému, ale přechodnému účinku ketaminu na depresivní symptomatologii a jeho slibným výsledkům u pacientů s AUD je novým přístupem přidání psychoterapeutické složky ke ketaminové léčbě s cílem zvýšit a prodloužit její účinek. Acceptance and Commitment Therapy (ACT) se zdá být zvláště vhodnou formou psychoterapie, která se přidává ke ketaminové léčbě. ACT je skutečně formou kognitivně-behaviorální terapie, která klade důraz na psychickou flexibilitu a přijímání obtížných emocí a myšlenek bez posuzování. ACT byl rozsáhle studován u různých psychopatologií, včetně úzkosti a deprese, přičemž prokázal pozitivní výsledky v mnoha přísných klinických studiích a metaanalýzách. Rostoucí důkazy naznačují, že ACT může být účinnou a dokonce lepší léčbou pro jedince s poruchami užívání návykových látek ACT povzbuzuje jednotlivce, aby se zavázali ke změnám chování v souladu s jejich hodnotami, což může být zvláště přínosné pro osoby s AUD a komorbidní TRD. Bylo prokázáno, že ketamin má akutní účinek na psychickou flexibilitu a přidání zaměření ACT na akceptaci a chování řízené hodnotou je příslibem pro zlepšení rychlého a krátkého antidepresivního účinku ketaminu a řešení komplexní souhry AUD a TRD.

Standardní možnosti léčby

Porucha užívání alkoholu (AUD):

V roce 2023 zveřejnila komise specialistů AUD kanadské doporučení s doporučeními pro léčbu AUD. Jako důrazné doporučení nejprve navrhli, aby všem pacientům s AUD byly nabídnuty specializované psychosociální léčebné intervence, jako je kognitivně behaviorální terapie nebo rodinná terapie. Bylo však zjištěno, že obě terapie mají malý až střední pozitivní dopad na výsledky AUD. Pro farmakoterapii jako doplněk psychosociální léčby byl jako terapie první volby doporučen naltrexon nebo akamprosát. Byly také navrženy možnosti druhé linie, některé z nich byly používány jako off-label terapie, konkrétně gabapentin, topiramát a disulfiram. Je třeba poznamenat, že tato doporučení jsou v souladu s jinými přehledy farmakoterapie AUD a dalšími národními doporučeními (zejména americkými a australskými doporučeními).

S použitím těchto možností léčby jsou však spojena určitá omezení. Kromě obav o bezpečnost s běžnými AE spojenými s léčbou (mimo jiné nevolnost, závratě a únava) probíhá mezi odborníky neustálá debata o skutečné účinnosti léčebných možností. Ve skutečnosti mají naltrexon a akamprosát odhadovaný počet potřebný k léčbě, aby se zabránilo návratu k nadměrnému pití, 12, přičemž při srovnání léků s placebem byly zjištěny mírné rozdíly, což přispívá k jejich nedostatečnému využití u pacientů s AUD. Například u více než 28 000 příjemců Medicare hospitalizovaných s primární nebo sekundární diagnózou AUD bylo zjištěno, že pouze 0,7 % pacientů zahájilo farmakoterapii do dvou dnů po propuštění a 1,3 % do 30 dnů. I mezi pacienty, pro které byla AUD primární diagnózou po hospitalizaci, pouze 2,3 % zahájilo farmakoterapii do dvou dnů po propuštění.

Léčba rezistentní deprese (TRD):

Přední odborníci v TRD shrnuli v roce 2023 dostupné možnosti, jak se pokusit dosáhnout příznivého výsledku u jedinců, kteří nereagují na alespoň dvě adekvátní studie psychotropních látek proti depresi. Zaprvé, potenciálním léčebným plánem by mohlo být prodloužení současné studie antidepresiv. Systematický přehled zjistil, že až 20 % pacientů, kteří nereagovali na své antidepresivum v prvních čtyřech týdnech léčby, reagovalo během následujících čtyř týdnů (od pátého do osmého týdne) a až 10 % během devíti až dvanácti týdnů. Podobně existují určité důkazy, i když protichůdné, že změna antidepresiv nebo kombinace antidepresiv by mohla být pro některé pacienty přínosná, zvláště pokud změna nebo přidání zahrnuje nový mechanismus účinku. Abychom uvedli pouze jeden příklad této možnosti, přidání antidepresiv s antagonizující aktivitou na alfa-2 receptor (tj. mirtazapin, trazodon) k selektivnímu inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu bylo v metaanalýze lepší než monoterapie.

Byly také studovány další léčebné modality, včetně přidání různých farmakologických látek, jako jsou antipsychotika druhé generace a stabilizátory nálady. V prostředí reálného světa je většině pacientů s TRD předepisována více psychotropních léků, často po delší dobu, s obecně omezeným úspěchem. Například nedávná kohortová studie prováděná po dobu 12 měsíců v různých evropských zemích, zahrnující 411 pacientů s TRD, zdůraznila vysokou míru polyfarmacie spolu s mírným klinickým zlepšením – pouze asi 30 % vykázalo pozitivní odpověď po 6 až 12 měsících konzistentní léčby. Studie také naznačila znepokojivou úroveň terapeutické setrvačnosti, kdy 60 % pacientů nepodstoupilo žádné změny v léčebném plánu, a to i přes přetrvávající špatné výsledky.

Elektrokonvulzivní terapie (ECT), kromě obvyklých farmakologických přístupů, je považována za jednu z nejvíce empiricky podporovaných intervencí u TRD. Navzdory své účinnosti je však ECT často brzděna významnými překážkami, včetně společenského stigmatu, nekonzistentního přístupu a pozoruhodných vedlejších účinků, jako je ztráta paměti, převážně kvůli nutnosti celkové anestezie během výkonu.

Uprostřed současných problémů s léčbou vyvolaly rychlé a silné antidepresivní účinky subanestetických dávek IV racemického ketaminu – výrazného antagonisty N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru – značný zájem a optimismus. Metaanalýzy naznačují, že téměř polovina pacientů s depresí rezistentní na léčbu (TRD) zaznamená významné snížení symptomů deprese (přes 50 %) během několika hodin až dnů po jediné 40minutové IV infuzi ketaminu. Tato slibná účinnost vedla mnoho odborníků k tomu, aby považovali subanestetický ketamin za jeden z nejvíce transformativních pokroků v psychiatrické farmakologii v posledních desetiletích. I když jsou účinky ketaminu působivé, obvykle během dnů nebo týdnů zmizí.

Vzhledem k důkazům o příznivém účinku ketaminu začala neuromodulační služba CHUM poskytovat tuto léčbu pacientům s TRD v roce 2018, pokrývající celou provincii Quebec. Od té doby služba neuromodulace vytvořila špičkovou infrastrukturu pro službu ketamin.