ACT_dla zaburzeń związanych z używaniem alkoholu i depresji

Uzasadnienie badania Zaproponowano terapię akceptacji i zaangażowania (ACT) jako szczególnie odpowiednią formę psychoterapii, którą można dodać do ketaminy w celu poprawy jej szybkiego, ale krótkiego działania przeciwdepresyjnego. Dzieje się tak częściowo z powodu ostrego wpływu ketaminy na elastyczność psychologiczną, kluczową konstrukcję, którą zajmuje się ACT.

Podjęto szeroko zakrojone wysiłki w celu znalezienia skutecznych strategii wzmocnienia i utrzymania odpowiedzi terapeutycznej ketaminy, przy czym większość prób wykorzystywała różne farmakoterapie, takie jak klonidyna, D-cykloseryna, lamotrygina, lit, rapamycyna i riluzol, które przyniosły w większości rozczarowujące wyniki. W związku z tym najpowszechniejszym podejściem do zwiększania korzyści wynikających z ketaminy jest podawanie dawek wielokrotnych, chociaż istnieją ograniczone dowody potwierdzające długoterminowe bezpieczeństwo, skuteczność i praktyczność tej praktyki.

Istnieją istotne dowody wskazujące, że psychoterapia może wzmocnić efekty leczenia farmakologicznego, takiego jak doustne leki przeciwdepresyjne, a nawet pomóc w utrzymaniu ich korzyści po zaprzestaniu stosowania. Chociaż potrzebne są dalsze badania, można założyć, że podobne korzyści z dodania psychoterapii można odnieść do ketaminy, szczególnie biorąc pod uwagę jej potencjalne skutki neuroplastyczne.

W świetle zgromadzonych dowodów dodanie ACT do terapii ketaminą wydaje się obiecującą opcją poprawy wyników leczenia pacjentów, u których zdiagnozowano AUD współwystępujące z TRD. Badanie to nie tylko zweryfikuje możliwość dołączenia psychoterapii do ketaminy w tej populacji, ale także wpływ na spożycie alkoholu i objawy depresyjne.

Tło zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (AUD) i zaburzeń depresyjnych często współistnieją, komplikując postępowanie kliniczne i wyniki leczenia pacjentów. Szacuje się, że w USA około 1 na 10 osób (10,4%) cierpi na duże zaburzenie depresyjne (MDD) w ciągu roku, a w ciągu całego życia aż u 1 na 5 osób (20,6%) . Jeśli chodzi o AUD, rozpowszechnienie w ciągu dwunastu miesięcy i w ciągu całego życia wynosi odpowiednio 13,9% i 29,1%. Jak wynika z ostatniej metaanalizy, w przypadku współistnienia tych zaburzeń częstość występowania szacuje się na 20,8%. Badania wykazały również, że u osób z AUD ryzyko wystąpienia MDD w ciągu roku jest około 2,3 razy większe.

Ta choroba współistniejąca stanowi ogromne wyzwanie, szczególnie w przypadku depresji opornej na leczenie (TRD), podgrupy MDD, w przypadku której pacjenci nie reagują na konwencjonalne interwencje farmakologiczne. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych spośród 8,9 miliona dorosłych otrzymujących leki na MDD 2,8 miliona, czyli 30,9%, zmaga się z TRD. Skutki ekonomiczne są znaczne, a całkowity roczny koszt MDD leczonych lekami sięga 92,7 miliarda dolarów, z czego prawie połowę – 43,8 miliarda dolarów, czyli 47,2% – można przypisać TRD.

Współistnienie TRD i AUD stanowi główne wyzwanie kliniczne, ponieważ alkohol może działać jako silny czynnik wyzwalający objawy depresyjne i odwrotnie, stan depresyjny może zwiększać ryzyko nadużywania alkoholu. Tworzy to złożony, dwukierunkowy związek między tymi dwoma zaburzeniami, znacznie komplikując ocenę i leczenie kliniczne tych współistniejących zaburzeń. Kwestia kolejności interwencji ma również znaczenie kliniczne: czy priorytetem powinno być leczenie TRD, AUD, czy obu jednocześnie? To pytanie stwarza poważne wyzwania dla pracowników służby zdrowia, ponieważ obecne konwencjonalne podejścia terapeutyczne stwarzają ograniczenia w jednoczesnym leczeniu tych złożonych zaburzeń. Tradycyjne metody leczenia farmakologicznego, takie jak leki przeciwdepresyjne, mogą nie być wystarczająco skuteczne lub tolerowane przez niektórych pacjentów w leczeniu tych chorób współistniejących. Jeśli chodzi o standardowe podejścia psychoterapeutyczne, takie jak terapia poznawczo-behawioralna, heterogeniczność objawów i różnorodność zagadnień często oznaczają, że potrzeby osób cierpiących na te choroby współistniejące nie mogą być w pełni zaspokojone.

W odpowiedzi na to wyzwanie, w wybranych warunkach klinicznych, ketamina okazała się obiecującą interwencją w leczeniu zarówno AUD, jak i zaburzeń depresyjnych. Wykazano, że ketamina, antagonista receptora NMDA, wywołuje szybkie i znaczące, choć krótkotrwałe (tj. 7 dni), działanie przeciwdepresyjne u osób z TRD. Ponadto w ostatnich badaniach zbadano potencjał ketaminy w leczeniu AUD i pojawiły się randomizowane badania kontrolowane. W takich badaniach bada się połączenie ketaminy z psychoterapią w porównaniu z placebo w celu złagodzenia AUD. Na przykład u osób z AUD, które otrzymały wlew ketaminy i terapię motywacyjną, zaobserwowano lepszy wskaźnik abstynencji, dłuższy czas do nawrotu i mniejszą liczbę dni intensywnego picia w porównaniu z osobami z AUD, które otrzymały wlew midazolamu, uznawanego za placebo. Inny zespół również porównał stosowanie ketaminy z terapią psychologiczną opartą na zapobieganiu nawrotom do placebo i stwierdził, że nastąpił znaczny wzrost liczby dni abstynencji od alkoholu.

Biorąc pod uwagę znaczny, ale przejściowy wpływ ketaminy na objawy depresyjne i jego obiecujące wyniki u pacjentów z AUD, nowatorskim podejściem jest dodanie elementu psychoterapeutycznego do leczenia ketaminą w celu wzmocnienia i przedłużenia jego działania. Terapia akceptacji i zaangażowania (ACT) wydaje się być szczególnie odpowiednią formą psychoterapii, którą można dodać do leczenia ketaminą. Rzeczywiście, ACT jest formą terapii poznawczo-behawioralnej, która kładzie nacisk na elastyczność psychologiczną i akceptację trudnych emocji i myśli bez oceniania. ACT był szeroko badany pod kątem różnych psychopatologii, w tym lęku i depresji, wykazując pozytywne wyniki w wielu rygorystycznych badaniach klinicznych i metaanalizach. Coraz więcej dowodów sugeruje, że ACT może być skuteczną, a nawet lepszą metodą leczenia osób z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji psychoaktywnych. ACT zachęca jednostki do zaangażowania się w zmiany zachowania zgodne z wyznawanymi przez nich wartościami, co może być szczególnie korzystne dla osób z AUD i współistniejącą TRD. Wykazano, że ketamina ma ostry wpływ na elastyczność psychologiczną, a dodanie skupienia się ACT na akceptacji i zachowaniach opartych na wartościach daje nadzieję na poprawę szybkiego i krótkiego działania przeciwdepresyjnego ketaminy oraz rozwiązanie złożonego wzajemnego oddziaływania AUD i TRD.

Standardowe możliwości leczenia

Zaburzenia związane z używaniem alkoholu (AUD):

W 2023 roku komitet specjalistów AUD opublikował kanadyjskie wytyczne zawierające zalecenia dotyczące leczenia AUD. Jako silne zalecenie zaproponowali najpierw, aby wszystkim pacjentom z AUD zaproponowano specjalistyczne interwencje psychospołeczne, takie jak terapia poznawczo-behawioralna lub terapia rodzinna. Stwierdzono jednak, że obie terapie mają niewielki lub średni korzystny wpływ na wyniki leczenia AUD. W przypadku farmakoterapii, jako uzupełnienie leczenia psychospołecznego, jako terapię pierwszego rzutu zalecano naltrekson lub akamprozat. Zaproponowano również opcje drugiego rzutu, niektóre z nich stosowane jako terapie poza wskazaniami rejestracyjnymi, a mianowicie gabapentynę, topiramat i disulfiram. Warto zauważyć, że zalecenia te są zgodne z innymi przeglądami farmakoterapii AUD i innymi wytycznymi krajowymi (tj. wytycznymi amerykańskimi i australijskimi).

Istnieją jednak pewne ograniczenia związane ze stosowaniem tych opcji leczenia. Oprócz obaw dotyczących bezpieczeństwa, związanych z częstymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (m.in. nudności, zawroty głowy i zmęczenie), wśród ekspertów toczy się debata na temat rzeczywistej skuteczności opcji terapeutycznych. W rzeczywistości szacunkowa liczba naltreksonu i akamprozatu, którą należy leczyć, aby zapobiec powrotowi do intensywnego picia, wynosi 12, przy czym porównując leki z placebo stwierdzono niewielkie różnice, co przyczynia się do ich niedostatecznego wykorzystania u pacjentów z AUD. Na przykład wśród ponad 28 000 beneficjentów Medicare hospitalizowanych z pierwotnym lub wtórnym rozpoznaniem AUD stwierdzono, że tylko 0,7% pacjentów rozpoczęło farmakoterapię w ciągu dwóch dni po wypisaniu ze szpitala, a 1,3% w ciągu 30 dni. Nawet wśród chorych, u których AUD było pierwotnym rozpoznaniem po hospitalizacji, jedynie 2,3% rozpoczęło farmakoterapię w ciągu dwóch dni od wypisu.

Depresja oporna na leczenie (TRD):

Czołowi eksperci TRD podsumowali w 2023 r. dostępne możliwości osiągnięcia korzystnego wyniku u osób, które nie odpowiedziały na co najmniej dwa odpowiednie badania leków psychotropowych przeciwko depresji. Po pierwsze, potencjalnym planem leczenia może być przedłużenie obecnego badania leku przeciwdepresyjnego. Przegląd systematyczny wykazał, że aż do 20% pacjentów, którzy nie zareagowali na lek przeciwdepresyjny w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia, odpowiedziało na leczenie w ciągu kolejnych czterech tygodni (od piątego do ósmego tygodnia), a aż do 10% w ciągu dziewiątego do dwunastego tygodnia. Podobnie istnieją pewne dowody, choć sprzeczne, na to, że zmiana leków przeciwdepresyjnych lub łączenie leków przeciwdepresyjnych może przynieść korzyści niektórym pacjentom, zwłaszcza jeśli zmiana lub dodanie wiąże się z nowym mechanizmem działania. Przytaczając tylko jeden przykład tej opcji, w metaanalizie dodanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu antagonistycznym wobec receptora alfa-2 (tj. mirtazapiny, trazodonu) do selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny okazało się skuteczniejsze niż monoterapia.

Badano także inne sposoby leczenia, w tym dodawanie różnych środków farmakologicznych, takich jak leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji i stabilizatory nastroju. W warunkach rzeczywistych większości pacjentów z TRD przepisuje się wiele leków psychotropowych, często na dłuższy okres czasu, z ogólnie ograniczonym skutkiem. Na przykład niedawne badanie kohortowe prowadzone przez 12 miesięcy w różnych krajach europejskich z udziałem 411 pacjentów z TRD wykazało wysoki odsetek polipragmazji przy umiarkowanej poprawie klinicznej – tylko około 30% wykazało pozytywną odpowiedź po 6–12 miesiącach konsekwentnego leczenia. Badanie wykazało także niepokojący poziom inercji terapeutycznej, gdzie 60% pacjentów nie przeszło żadnych zmian w planie leczenia pomimo utrzymujących się słabych wyników.

Terapia elektrowstrząsowa (ECT), poza zwykłymi podejściami farmakologicznymi, jest uważana za jedną z najbardziej potwierdzonych empirycznie interwencji w przypadku TRD. Jednak pomimo swojej skuteczności, wykonanie EW często utrudniają znaczące bariery, w tym napiętnowanie społeczne, niespójny dostęp i zauważalne skutki uboczne, takie jak utrata pamięci, głównie ze względu na konieczność stosowania znieczulenia ogólnego podczas zabiegu.

Wśród obecnych wyzwań terapeutycznych szybkie i silne działanie przeciwdepresyjne subanestetycznych dawek racemicznej ketaminy podawanej dożylnie – charakterystycznego antagonisty receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) – wzbudziło znaczne zainteresowanie i optymizm. Metaanalizy sugerują, że prawie połowa pacjentów z depresją oporną na leczenie (TRD) doświadcza znacznej redukcji objawów depresyjnych (ponad 50%) w ciągu zaledwie godzin lub dni po pojedynczym 40-minutowym wlewie dożylnym ketaminy. Ta obiecująca skuteczność skłoniła wielu ekspertów do uznania ketaminy subanestetycznej za jeden z najbardziej rewolucyjnych postępów w farmakologii psychiatrycznej ostatnich dziesięcioleci. Chociaż korzyści płynące ze stosowania ketaminy są imponujące, zwykle zanikają w ciągu kilku dni lub tygodni.

Biorąc pod uwagę dowody korzystnego działania ketaminy, w 2018 r. służba neuromodulacyjna CHUM rozpoczęła zapewnianie tego leczenia pacjentom z TRD, obejmując całą prowincję Quebec. Od tego czasu usługa neuromodulacji stworzyła najnowocześniejszą infrastrukturę dla usługi ketaminy.