ACT_per il disturbo da uso di alcol e la depressione

Motivazione dello studio L'Acceptance and Commitment Therapy (ACT) è stata proposta come una forma di psicoterapia particolarmente adatta da aggiungere alla ketamina per migliorarne la rapida ma breve azione antidepressiva. Ciò è in parte dovuto all’effetto acuto della ketamina sulla flessibilità psicologica, un costrutto cruciale che viene affrontato con ACT.

Sono stati compiuti ampi sforzi per trovare strategie efficaci per migliorare e sostenere la risposta terapeutica della ketamina, con la maggior parte dei tentativi che hanno utilizzato varie farmacoterapie, come clonidina, D-cicloserina, lamotrigina, litio, rapamicina e riluzolo, che hanno prodotto risultati per lo più deludenti. Di conseguenza, l’approccio più comune per estendere i benefici della ketamina è stato quello di somministrare dosi ripetute, sebbene vi siano prove limitate a sostegno della sicurezza, dell’efficacia e della praticità a lungo termine di questa pratica.

Prove sostanziali indicano che la psicoterapia può potenziare gli effetti dei trattamenti farmacologici, come gli antidepressivi orali, e persino aiutare a mantenerne i benefici dopo la sospensione. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, è plausibile supporre che benefici simili derivanti dall’aggiunta della psicoterapia potrebbero estendersi alla ketamina, in particolare considerando i suoi potenziali effetti neuroplastici.

Alla luce delle prove accumulate, l’aggiunta dell’ACT a un intervento con ketamina appare come un’opzione promettente per migliorare i risultati dei pazienti con diagnosi di comorbidità tra AUD e TRD. Questo studio non solo verificherà la fattibilità dell’aggiunta della psicoterapia alla ketamina in questa popolazione, ma anche l’effetto sul consumo di alcol e sui sintomi depressivi.

Contesto Il disturbo da uso di alcol (AUD) e i disturbi depressivi spesso coesistono e complicano la gestione clinica e gli esiti del trattamento per i pazienti. Si stima che negli USA circa 1 persona su 10 (10,4%) soffra di un disturbo depressivo maggiore (MDD) nel corso di un anno, mentre la percentuale sale a 1 su 5 (20,6%) nel corso della vita . Per quanto riguarda l'AUD, la prevalenza a dodici mesi e quella una tantum sono rispettivamente del 13,9% e del 29,1%. Quando questi disturbi coesistono, la prevalenza è stimata fino al 20,8%, come riportato da una recente meta-analisi. La ricerca ha anche dimostrato che gli individui con AUD hanno circa 2,3 volte più probabilità di sperimentare un disturbo depressivo maggiore entro un dato anno.

Questa comorbidità rappresenta una sfida formidabile, in particolare nei casi di depressione resistente al trattamento (TRD), un sottogruppo di MDD in cui i pazienti non rispondono agli interventi farmacologici convenzionali. Negli Stati Uniti, si stima che su 8,9 milioni di adulti che ricevono farmaci per il disturbo depressivo maggiore, 2,8 milioni, ovvero il 30,9%, sono alle prese con la TRD. L’impatto economico è sostanziale, con il costo annuo totale del disturbo depressivo maggiore trattato con farmaci che raggiunge i 92,7 miliardi di dollari, quasi la metà dei quali – 43,8 miliardi di dollari o il 47,2% – è attribuibile alla TRD.

La concomitanza di TRD e AUD rappresenta una sfida clinica importante poiché l’alcol può agire come un potente fattore scatenante dei sintomi depressivi e, viceversa, uno stato depressivo può aumentare il rischio di abuso di alcol. Ciò crea una relazione complessa e bidirezionale tra i due disturbi, complicando notevolmente la valutazione e la gestione clinica di questi disturbi concomitanti. Anche la questione della sequenza di intervento è di interesse clinico: si dovrebbe dare la priorità al trattamento di TRD, AUD o di entrambi contemporaneamente? Questa domanda solleva importanti sfide per gli operatori sanitari, poiché gli attuali approcci terapeutici convenzionali presentano limitazioni nella gestione concomitante di questi disturbi complessi. I trattamenti farmacologici tradizionali, come gli antidepressivi, potrebbero non essere sufficientemente efficaci o tollerati da alcuni pazienti per trattare questi disturbi in comorbidità. Per quanto riguarda gli approcci psicoterapeutici standard, come la terapia cognitivo-comportamentale, l’eterogeneità dei sintomi e la diversità dei problemi spesso significano che i bisogni degli individui che soffrono di queste comorbilità non possono essere soddisfatti in modo completo.

In risposta a questa sfida, in contesti clinici selezionati, la ketamina è emersa come un intervento promettente per il trattamento sia dell’AUD che dei disturbi depressivi. È stato dimostrato che la ketamina, un antagonista del recettore NMDA, produce effetti antidepressivi rapidi e sostanziali, anche se di breve durata (cioè 7 giorni), negli individui con TRD. Inoltre, il potenziale della ketamina nel trattamento dell’AUD è stato esplorato in studi recenti, con l’emergere di studi randomizzati e controllati. In tali studi, la combinazione di ketamina con psicoterapia rispetto a un placebo viene studiata per alleviare l’AUD. Ad esempio, gli individui con AUD che hanno ricevuto un’infusione di ketamina e una terapia motivazionale hanno avuto tassi di astinenza migliorati, un tempo prolungato di ricaduta e meno giorni di consumo eccessivo rispetto agli individui con AUD che hanno ricevuto un’infusione di midazolam, considerato un placebo. Un altro team ha anche confrontato l’uso della ketamina con una terapia psicologica basata sulla prevenzione delle ricadute rispetto al placebo e ha scoperto che c’era un aumento significativo nel numero di giorni di astensione dall’alcol.

Considerando l’effetto sostanziale ma transitorio della ketamina sulla sintomatologia depressiva e i suoi risultati promettenti nei pazienti con AUD, un nuovo approccio consiste nell’aggiungere una componente psicoterapeutica al trattamento con ketamina con l’obiettivo di potenziare e prolungare il suo effetto. La terapia di accettazione e impegno (ACT) sembra essere una forma di psicoterapia particolarmente adatta da aggiungere al trattamento con ketamina. In effetti, l’ACT è una forma di terapia cognitivo-comportamentale che enfatizza la flessibilità psicologica e l’accettazione di emozioni e pensieri difficili senza giudizio. L'ACT è stato ampiamente studiato in varie psicopatologie, tra cui ansia e depressione, dimostrando risultati positivi in ​​numerosi studi clinici rigorosi e meta-analisi. Prove crescenti suggeriscono che l’ACT può essere un trattamento efficace e persino superiore per gli individui con disturbi da uso di sostanze. L’ACT incoraggia gli individui a impegnarsi in cambiamenti comportamentali coerenti con i loro valori, il che può essere particolarmente vantaggioso per quelli con AUD e comorbilità TRD. È stato dimostrato che la ketamina ha un effetto acuto sulla flessibilità psicologica e l'aggiunta dell'attenzione di ACT sull'accettazione e sul comportamento basato sui valori promette di migliorare l'azione antidepressiva rapida e breve della ketamina e di affrontare la complessa interazione di AUD e TRD.

Opzioni di trattamento standard

Disturbo da uso di alcol (AUD):

Nel 2023, un comitato di specialisti dell’AUD ha pubblicato le linee guida canadesi con raccomandazioni sul trattamento dell’AUD. Come forte raccomandazione, hanno innanzitutto proposto che a tutti i pazienti con AUD vengano offerti interventi di trattamento psicosociale guidati da specialisti, come la terapia cognitivo comportamentale o la terapia basata sulla famiglia. Tuttavia, è stato riscontrato che entrambe le terapie hanno impatti benefici da piccoli a medi sugli esiti dell’AUD. Per quanto riguarda la farmacoterapia, come complemento al trattamento psicosociale, sono stati raccomandati naltrexone o acamprosato come terapia di prima linea. Sono state proposte anche opzioni di seconda linea, alcune delle quali utilizzate come terapie off-label, vale a dire gabapentin, topiramato e disulfiram. Da notare che queste raccomandazioni sono in linea con altre revisioni della farmacoterapia AUD e altre linee guida nazionali (vale a dire linee guida americane e australiane).

Tuttavia, esistono alcune limitazioni associate all’uso di tali opzioni terapeutiche. A parte i problemi di sicurezza, con gli eventi avversi comuni associati ai trattamenti (nausea, vertigini e affaticamento, tra gli altri), è in corso un dibattito tra gli esperti sull’effettiva efficacia delle opzioni terapeutiche. Infatti, il numero stimato di farmaci da trattare per prevenire il ritorno al consumo eccessivo di naltrexone e acamprosato è pari a 12, con modeste differenze riscontrate confrontando i farmaci con il placebo, contribuendo al loro sottoutilizzo nei pazienti con AUD. Ad esempio, su oltre 28.000 beneficiari Medicare ricoverati in ospedale con una diagnosi primaria o secondaria di AUD, è stato riscontrato che solo lo 0,7% dei pazienti ha iniziato la farmacoterapia entro due giorni dalla dimissione e l'1,3% entro 30 giorni. Anche tra i pazienti per i quali l’AUD era la diagnosi primaria dopo il ricovero ospedaliero, solo il 2,3% ha iniziato la terapia farmacologica entro due giorni dalla dimissione.

Depressione resistente al trattamento (TRD):

I maggiori esperti di TRD hanno riassunto nel 2023 le opzioni disponibili per cercare di raggiungere un risultato favorevole negli individui che non rispondono ad almeno due studi adeguati sugli psicotropi contro la depressione. In primo luogo, l’estensione dell’attuale sperimentazione sugli antidepressivi potrebbe rappresentare un potenziale piano di trattamento. Una revisione sistematica ha determinato che fino al 20% dei pazienti che non avevano risposto al loro antidepressivo nelle prime quattro settimane di trattamento hanno risposto durante le quattro settimane successive (dalla quinta all’ottava settimana) e fino al 10% durante le settimane dalla nove alla dodicesima. Allo stesso modo, ci sono prove, anche se contrastanti, che il cambiamento di antidepressivi o la combinazione di antidepressivi potrebbero portare benefici ad alcuni pazienti, soprattutto se il cambiamento o l’aggiunta comporta un nuovo meccanismo d’azione. Per citare solo un esempio di questa opzione, in una meta-analisi l’aggiunta di antidepressivi con attività antagonistica sul recettore alfa-2 (cioè mirtazapina, trazodone) a un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina è risultata superiore alla monoterapia.

Sono state studiate anche altre modalità di trattamento, inclusa l'aggiunta di vari agenti farmacologici come antipsicotici di seconda generazione e stabilizzatori dell'umore. Nei contesti del mondo reale, alla maggior parte dei pazienti con TRD vengono prescritti più farmaci psicotropi, spesso per periodi prolungati, con successo generalmente limitato. Ad esempio, un recente studio di coorte condotto nell’arco di 12 mesi in vari paesi europei, coinvolgendo 411 pazienti con TRD, ha evidenziato alti tassi di politerapia insieme a un modesto miglioramento clinico: solo circa il 30% ha mostrato una risposta positiva dopo 6-12 mesi di trattamento coerente. Lo studio ha inoltre indicato un livello preoccupante di inerzia terapeutica, in cui il 60% dei pazienti non ha subito alcun cambiamento nel proprio piano di trattamento, nonostante i continui scarsi risultati.

La terapia elettroconvulsivante (ECT), a parte i consueti approcci farmacologici, è considerata uno degli interventi più supportati empiricamente per la TRD. Tuttavia, nonostante la sua efficacia, l’ECT è spesso ostacolata da barriere significative, tra cui lo stigma sociale, l’accesso incoerente e notevoli effetti collaterali come la perdita di memoria, in gran parte dovuti alla necessità di anestesia generale durante la procedura.

Tra le attuali sfide terapeutiche, i rapidi e robusti effetti antidepressivi delle dosi subanestetiche di ketamina racemica IV, un caratteristico antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), hanno suscitato notevole interesse e ottimismo. Le meta-analisi suggeriscono che quasi la metà dei pazienti con depressione resistente al trattamento (TRD) sperimenta una riduzione significativa dei sintomi depressivi (oltre il 50%) entro poche ore o giorni dopo una singola infusione endovenosa di ketamina di 40 minuti. Questa promettente efficacia ha portato molti esperti a considerare la ketamina subanestetica come uno dei progressi più trasformativi nella farmacologia psichiatrica degli ultimi decenni. Anche se impressionanti, i benefici della ketamina in genere svaniscono nel giro di giorni o settimane.

Considerando l'evidenza degli effetti benefici della ketamina, il servizio di neuromodulazione del CHUM ha iniziato a fornire questo trattamento ai pazienti affetti da TRD nel 2018, coprendo l'intera provincia del Quebec. Da allora, il servizio di neuromodulazione ha creato un’infrastruttura all’avanguardia per il servizio ketamina.